徐娜娜，黃山英，柳子墨，賀 紅， 胡 琴

(國(guó)家教育部和衛(wèi)生部心血管重塑和功能研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250012)

鈉尿肽家族(natriuretic peptides，NPs)主要包括心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)和C型鈉尿肽(C－typenatriuretic peptide，CNP)3類(lèi)，新發(fā)現(xiàn)的還有曼巴蛇鈉尿肽、尿擴(kuò)張素及在澳大利亞大班蛇毒液中的一類(lèi)鈉尿肽樣肽類(lèi)［1］。鈉尿肽激素在心血管、腎臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)中的作用研究比較清楚，其中在維持正常血壓及心血管功能中非常重要。而且鈉尿肽在心血管疾病如:心力衰竭、心肌梗死、中風(fēng)、肺動(dòng)脈高壓、左室肥厚和動(dòng)脈粥樣硬化中也扮演著重要角色［2］。鈉尿肽激素結(jié)合3種細(xì)胞膜表面受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，它們分別是鈉尿肽A型受體(natriuretic peptide A receptor，NPR －A)、B型受體(natriuretic peptide B receptor，NPR－B)和C型受體(natriuretic peptide C receptor，NPR－C)。NPR－C最早被認(rèn)為是無(wú)任何生理功能的鈉尿肽家族清除受體。近年發(fā)現(xiàn)NPR－C在心血管系統(tǒng)和其它器官中具有重要生理功能，NPR－C可偶聯(lián)抑制型異源三聚體的G蛋白(inhibitory heterotrimeric G protein，Gi)，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase，AC)活性，降低胞內(nèi)環(huán)單磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的水平，激活磷脂酶 C(phospholipase C，PLC)［1］。大量證據(jù)表明NPR－C在心血管疾病的病理生理進(jìn)程中也有潛在作用。本文就NPR－C介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在心血管疾病中的作用做一綜述。

1 NPR－C結(jié)構(gòu)和功能

鈉尿肽與NPR－A、NPR－B和NPR－C親和力不同:其中與NPR－A親和力為ANP≥BNP≥CNP，與NPR－B為CNP≥ANP≥BNP，與NPR－C為ANP≥CNP≥BNP［3］。NPR－A 與 NPR －B 為鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)受體，均含1個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和1個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域。NPR－A或NPR－B與鈉尿肽激素結(jié)合后，激活與受體偶聯(lián)的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性，催化GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，升高胞內(nèi)cGMP水平發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。NPR－C基因位于5p14－p13［4］，廣泛分布于多種組織細(xì)胞，如心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、動(dòng)物脂肪、心臟、肺、腎臟、腎上腺、骨骼肌肉、大腦皮質(zhì)、腦紋狀體、下丘腦、腎上腺、球狀帶、骨以及軟骨細(xì)胞［5］，以血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)最多［6］。NPR －C 含有1個(gè)由約440個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的跨膜域和1個(gè)短的由37個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(或稱尾部)［7］。與NPR－A和 NPR－B不同，NPR－C為非偶聯(lián)受體，無(wú)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶區(qū)域和激酶活性，對(duì)cGMP水平無(wú)直接作用。NPR－C主要功能是內(nèi)化和去除循環(huán)中的鈉尿肽，通過(guò)改變循環(huán)鈉尿肽水平間接調(diào)節(jié)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性以及細(xì)胞內(nèi)cGMP的水平。據(jù)此推測(cè)NPR－C功能異常主要影響血清鈉尿肽水平，但研究發(fā)現(xiàn)NPR－C還與鈉尿肽的生物學(xué)功能有關(guān)。NPR－C對(duì)AC/cAMP通路有負(fù)性調(diào)控作用。

2 NPR－C細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

鈉尿肽通過(guò)NPR－A及NPR－B信號(hào)調(diào)節(jié)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性和cGMP信號(hào)通路。采用ANP環(huán)缺失類(lèi)似物cANP作為NPR－C受體特異性興奮劑，研究表明cANP可通過(guò)NPR－C抑制腺苷酸環(huán)化酶活性及其下游信號(hào)通路［6］。有報(bào)道cANP濃度依賴性地抑制乳鼠心房和心室肌細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶的活性，降低新生小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平［6］。研究發(fā)現(xiàn)NPR－C與cAMP的偶聯(lián)過(guò)程受Gi蛋白調(diào)節(jié)，Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶活性［3］。與傳統(tǒng)G蛋白偶聯(lián)受體不同，NPR－C不含有7次跨膜結(jié)構(gòu)域。采用與NPR－C胞內(nèi)域37個(gè)氨基酸序列一致的合成型多肽研究證實(shí)NPR－C胞內(nèi)域可直接激活Gi［7］。Murthy等［8］發(fā)現(xiàn)NPR－C胞內(nèi)37個(gè)氨基酸組成的4個(gè)區(qū)域與Gi激動(dòng)序列有相同點(diǎn)，模擬這4個(gè)區(qū)域合成的短肽可顯著抑制大鼠心臟和血管平滑肌細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶活性，其抑制作用與ANP和cANP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用相似，且該作用可被腺苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑(如百日咳毒素)所拮抗。因此由37個(gè)氨基酸組成的NPR－C胞內(nèi)域含有1個(gè)功能性Gi激動(dòng)序列，該序列可通過(guò)Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，并且是通過(guò)Gi蛋白的α亞基調(diào)控。而且NPRC受體還通過(guò)Gi蛋白的βγ亞基活化磷脂酶C的β亞型(PLCβ)，且二者之間存在著交互調(diào)節(jié)［9］?？傊?，NPR－C胞內(nèi)域含有特殊的Gi蛋白激動(dòng)區(qū)域(為R469 － R485 氨基酸序列［8］)，這對(duì)于活化 Gi、抑制AC活性和激活PLCβ信號(hào)通路非常重要，見(jiàn)圖1。

Figure 1.Schematic description of the intracellular mechanisms activated by NPR － C stimulation.The direct effects(continuous lines)possibly exerted on main target tissues and the consequent potential contribution to pathological phenotypes.The concomitant contributory role of NPR－C－dependent NP clearance(dashed lines)on determination of the final disease outcome is also highlighted for each target tissue［6］.圖1 NPR－C介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

3 NPR－C信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的作用

3.1 NPR－C信號(hào)通路在心肌細(xì)胞中的作用 電生理技術(shù)揭示CNP和cANP通過(guò)NPR－C通路選擇性抑制牛蛙心房肌細(xì)胞L－型鈣離子通道(Ica，L)，而內(nèi)向離子流(如:鉀離子流)無(wú)變化［10］。在哺乳動(dòng)物非起搏心肌細(xì)胞也有類(lèi)似作用。CNP和cANP顯著減少異丙腎上腺素刺激小鼠心室肌細(xì)胞內(nèi)Ica，L的電壓［10］。已知離體小鼠竇房結(jié)心肌細(xì)胞存在數(shù)種cAMP敏感離子通道，如 Ica，L和超極化激活的 If通道［11］。CNP 和 cANP 對(duì) Ica，L的抑制程度大于 50%，但對(duì)If卻無(wú)作用。應(yīng)用模擬NPR－C的17個(gè)氨基酸序列(R469－R485)組成的Gi活化劑，發(fā)現(xiàn)作用類(lèi)似于 CNP和 cANP對(duì)Ica，L的作用［11］。但研究發(fā)現(xiàn)NPR－C調(diào)節(jié)的腺苷酸環(huán)化酶/cAMP在小鼠竇房結(jié)心肌細(xì)胞的作用是不同的(不同的激素激活不同的cAMP域)，這部分取決于細(xì)胞分子行為和位置，包括磷酸二酯酶、磷脂酶和蛋白激酶A錨定蛋白的作用［12］。此外，cANP通過(guò) NPR－C減弱異丙腎上腺素誘導(dǎo)的離體灌注小鼠心率增快，這與NPR－C激活后房室傳導(dǎo)減慢有關(guān)［13］。但CNP－NPR－C在小鼠竇房結(jié)心肌細(xì)胞中不同作用的分子機(jī)制尚不完全清楚。

3.2 NPR－C信號(hào)通路在成纖維細(xì)胞中的作用 哺乳動(dòng)物心臟成纖維細(xì)胞能合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(Ⅰ型和Ⅱ型膠原)、基質(zhì)金屬蛋白酶及各種激素，如:BNP和 CNP，并能表達(dá)3種鈉尿肽受體［14］。病理?xiàng)l件下成纖維細(xì)胞異常增生和膠原過(guò)度沉積可導(dǎo)致心肌僵硬度增加及心臟舒張功能障礙。鈉尿肽作為旁分泌因子，在心臟成纖維細(xì)胞中發(fā)揮抗纖維化和抗增殖作用［14］。鈉尿肽的抗纖維化作用最早認(rèn)為與NPR－A和NPR－B受體關(guān)系密切，最近研究表明BNP的抗成纖維細(xì)胞增殖的作用不會(huì)被HS－142－1(一種選擇性的NPR－A和NPR－B受體的拮抗劑)干擾，但可被cANP對(duì)抗，這說(shuō)明NPR－C既有調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖作用。而且NPR－C參與到CNP依賴的心肌肥厚作用中，最近研究表明CNP/NPRC/Gi/PLC途徑在心臟重塑中可能有直接作用，有待進(jìn)一步研究［15］。而且NPR－C與平滑肌細(xì)胞增殖有關(guān)［1］。此外CNP通過(guò)NPR－C受體激活Gi蛋白，刺激心臟成纖維細(xì)胞中一種非選擇性的陽(yáng)離子電流，該電流部分由瞬時(shí)感受器電位通道(transient receptor potential，TRPC)調(diào)節(jié)［16］，見(jiàn)圖 2。

Figure 2.Schematic representation of the effects of CNP，acting via the NPR － C receptor，on cardiac myocytes and fibroblasts［1］.圖2 NPR－C受體信號(hào)在平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的電生理作用

3.3 NPR－C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在血管細(xì)胞中的作用 在無(wú)NO和前列環(huán)素作用下，乙酰膽堿刺激一種內(nèi)皮依賴因子釋放，引起血管平滑肌超極化和舒張，該因子被命名為EDHF，但其本質(zhì)至今仍不清楚。鈉尿肽在血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，鈉尿肽受體位于相鄰的血管平滑肌細(xì)胞。儲(chǔ)存于內(nèi)皮細(xì)胞的CNP是一種強(qiáng)烈的血管舒張劑，可通過(guò)超極化平滑肌細(xì)胞造成血管舒張［17］。在腸系膜動(dòng)脈中，乙酰膽堿和CNP對(duì)腸系膜血管平滑肌產(chǎn)生相同的超極化作用，且可被EDHF抑制劑所減弱。CNP和乙酰膽堿的這些作用也可被百日咳毒素減弱，這一作用受Gi調(diào)控，說(shuō)明NPR－C參與其中。而且內(nèi)皮剝脫不影響CNP發(fā)揮作用，說(shuō)明CNP可直接作用于平滑肌細(xì)胞［18］。CNP、cANP和乙酰膽堿的平滑肌舒張作用可被K離子通道阻滯劑－托肽品所對(duì)抗，推測(cè)CNP可能作為一個(gè)潛在的EDHF而結(jié)合NPR－C，激活Gi釋放Gi蛋白βγ亞基而活化K離子通道(屬內(nèi)向離子流鉀通道家族)，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞超極化和舒張效應(yīng)。而且乙酰膽堿可刺激血管內(nèi)皮釋放CNP。上述結(jié)合乙酰膽堿引發(fā)的EDHF與CNP釋放反應(yīng)證實(shí)CNP是生理相關(guān)性EDHF。選擇性NPR－C拮抗劑M372649可阻斷CNP的血管舒張活性，證實(shí)NPR－C介導(dǎo)的CNP在腸系膜動(dòng)脈EDHF反應(yīng)中所起的作用，上述作用在冠脈中也得到證實(shí)［19］。許多證據(jù)支持CNP通過(guò)NPR－C發(fā)揮上述內(nèi)皮源性超極化作用，見(jiàn)圖3。此外還發(fā)現(xiàn)cANP和合成的NPR－C－Gi激動(dòng)劑多肽通過(guò)MAPK和磷脂酰肌醇－3激酶(PI3K)而抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，并且調(diào)節(jié)ANP誘導(dǎo)的COX－2表達(dá)下調(diào)［20］。

4 NPR－C信號(hào)與心血管疾病的關(guān)系

NPR－C信號(hào)通路在心力衰竭的病理生理機(jī)制中扮演重要角色，NPR－C活化誘導(dǎo)ANP利用率和心臟功能下降［21］。但NPR－C信號(hào)通路與高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系尚不完全清楚。

Figure 3.Schematic representation of the mechanism by which CNP，acting via the NPR －C receptor，can function as an endothelium－derived hyperpolarizing factor(EDHF).The working hypothesis is that CNP is released from endothelial cells and then binds to NPRC on vascular smooth muscle cells.βγ subunits of the Gi protein is then released and activate an inwardly rectifying K+channel of the GIRK family.The K+efflux hyperpolarizes the cell and elicits a relaxation response［1］.圖3 NPR－C介導(dǎo)的內(nèi)皮源性超極化作用機(jī)制

4.1 高血壓 目前NPR－C信號(hào)通路在高血壓病中的作用存在爭(zhēng)議，大多數(shù)研究認(rèn)為NPR－C具有保護(hù)血管和直接抗高血壓作用。NPR－C介導(dǎo)的CNP內(nèi)皮源性超極化作用是其理論基礎(chǔ)［17］。研究發(fā)現(xiàn)鹽負(fù)荷影響NPR－C受體數(shù)量。鹽敏感Dahl大鼠鹽負(fù)荷后NPR－C受體數(shù)量顯著減少［22］;血管緊張素II、ANP、內(nèi)皮素、乙酰膽堿干預(yù)后NPR－C受體數(shù)量選擇性減少［23］。但在壓力負(fù)荷誘發(fā)的高血壓模型中發(fā)現(xiàn)NPR－C的表達(dá)增加［24］。ANP和NPR－C相互作用是通過(guò)Gi蛋白活化鈣調(diào)蛋白和eNOS調(diào)節(jié)血壓［25］。與正常大鼠比較，自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat，SHR)NPR－C功能失常引發(fā)NO利用率減少以維持SHR的高血壓狀態(tài)［26］。但上述作用與NPR－C基因敲除小鼠模型結(jié)論不一致，而后者血壓水平較低?？赡艿慕忉屖怯捎谠撃Ｐ途植緼NP清除減少 。分析NPR－C在SHR的分布特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)NPR－C在腎臟濃度遠(yuǎn)高于正常對(duì)照大鼠。這說(shuō)明腎臟局部ANP減少有助于維持SHR的高血壓狀態(tài)。因此NPR－C對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用還與其受體數(shù)量和組織分布有關(guān)［7］。此外，de Andrade等［27］首次發(fā)現(xiàn)肥胖相關(guān)性高血壓和心肌肥厚雌性大鼠的動(dòng)物脂肪和腎臟中有大量NPR－C表達(dá)，但ANP合成減少，這與肥胖相關(guān)的心肌肥厚有顯著相關(guān)，且與收縮壓變化一致。

4.2 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死 研究證實(shí)NPR－C信號(hào)通路抑制心肌缺血再灌注損傷。用CNP或cANP預(yù)處理大鼠心臟后冠狀動(dòng)脈灌注壓及左室舒張壓維持在缺血前的水平，梗死范圍降低50%，這種心臟保護(hù)作用與舒張冠脈有關(guān)［17］。因此NPR－C受體介導(dǎo)的CNP可顯著改善心肌再灌注損傷并優(yōu)化代謝。對(duì)體外培養(yǎng)的人內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行ANP分子突變，發(fā)現(xiàn)NPR－C有抗增殖作用(未發(fā)表)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在血管損傷的新生內(nèi)膜以及狹窄處NPR－C高表達(dá)［23］。人類(lèi) PCI術(shù)后1－9月血管NPR－C也高表達(dá)。免疫組化和熒光染色發(fā)現(xiàn)NPR－C定位表達(dá)在AS斑塊近腔面和平滑肌細(xì)胞上。目前研究認(rèn)為NPR－C調(diào)節(jié)PCI術(shù)后新生內(nèi)膜的生成［28］。但NPR－C在AS病變進(jìn)程中的作用尚不清楚。

近年研究發(fā)現(xiàn)冠心病組患者心外膜脂肪組織NPR－C基因表達(dá)明顯高于非冠心病組，血清BNP含量低，但心外膜脂肪NPR－C基因表達(dá)上調(diào)在冠心病中所起的作用尚不清楚［29］。已知冠狀動(dòng)脈外包繞著心外膜脂肪組織，這種密切的解剖關(guān)系提示兩者之間可能存在交互作用。研究證實(shí)鈉尿肽具有調(diào)節(jié)血流量和全身血壓及體外抗增殖作用，而且NPR－C信號(hào)通路參與其中。推測(cè)如果人體也存在這些現(xiàn)象，那么NPR－C可能是冠心病一個(gè)新的發(fā)病機(jī)制。但NPR－C上調(diào)表達(dá)的確切生理學(xué)作用需待研究。

4.3 NPR－C基因多態(tài)性與心血管疾病的關(guān)系 近年進(jìn)行的病例對(duì)照隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)NPR－C基因多態(tài)性與人類(lèi)疾病存在關(guān)聯(lián)。全基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)NPR－C上游100 kb處SNP與北歐人群身高存在關(guān)聯(lián)，這說(shuō)明NPR－C/CNP能夠調(diào)節(jié)人類(lèi)骨骼生長(zhǎng)和身高變異［30］。研究還發(fā)現(xiàn)NPR－C啟動(dòng)子上A(－55)等位基因與腹型肥胖關(guān)聯(lián)，且攜帶C等位基因的肥胖人群具有更低的ANP水平和較高的收縮壓和平均血壓［31］。上述結(jié)果在日本人群也得到證實(shí)［32］。其它人群研究發(fā)現(xiàn)NPR－C啟動(dòng)子上C(－55)與高血壓病陽(yáng)性家族史密切關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步支持NPR－C基因在血壓調(diào)節(jié)中的作用［33］。最近在高加索人群中發(fā)現(xiàn)NPR－A/B/C基因多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后患者發(fā)生左室功能不全的風(fēng)險(xiǎn)呈獨(dú)立相關(guān)［34］。

5 展望

NPR－C受體調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)逐漸成為研究熱點(diǎn)。盡管NPR－C曾經(jīng)被認(rèn)為是一種無(wú)任何生理功能的清除受體，但目前證實(shí)NPR－C功能性地連鎖于一種抑制型G蛋白(Gi)。在心臟和血管中通過(guò)Giα抑制AC活性并降低胞內(nèi)cAMP的水平，通過(guò) Giβγ激活 PLCβ。因此，NPR －C 除了它經(jīng)典的清除作用外，還有功能上的重要意義。鈉尿肽C型受體信號(hào)通路與心血管疾病關(guān)系目前尚不完全清楚，尤其與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系還有待進(jìn)一步闡明。

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