侯小華 董桂蘭

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是臨床常見惡性腫瘤，多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期，喪失手術(shù)治療時(shí)機(jī)，化療成為其主要治療手段［1］。以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案已成為NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［2］，但一線治療后出現(xiàn)進(jìn)展或者復(fù)發(fā)，因此大部分的患者需進(jìn)行二線治療。一線治療中聯(lián)合化療方案較單藥治療可提高治療效果和患者生存率。在二線治療中是否如此目前還不清楚。本研究通過Meta分析，評(píng)價(jià)二線治療中聯(lián)合化療方案和單藥治療方案在治療進(jìn)展期NSCLC的臨床療效和不良反應(yīng)，為進(jìn)展期NSCLC個(gè)體化治療方案的制定和選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象:所有病例經(jīng)病理檢查證實(shí)為Ⅲ ～ⅣNSCLC;年齡≥18歲，無性別差異;體力狀態(tài)評(píng)分為0～2;治療前至少接受過1個(gè)周期的化療;治療前無化療禁忌證，肝腎功能、心電圖正常。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):NSCLC患有其他非腫瘤疾病或不能耐受化療者。

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) 總緩解率、1年生存率以及不良反應(yīng)的發(fā)生率。根據(jù)RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)和病情進(jìn)展(progression disease，PD)。總緩解率(response rate，RR)等于完全緩解與部分緩解率之和(CR+PR)。

1.3 檢索及評(píng)估要求

1.3.1 檢索策略:通過計(jì)算機(jī)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，英文檢索詞為“non small cell lung cancer or NSCLC，second line treatment”，中文檢索詞為“非小細(xì)胞肺癌，二線治療”，2010年4月分別在Pubmed、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，檢索范圍限定在臨床試驗(yàn)，并對(duì)入選的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià):對(duì)所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的RCT試驗(yàn)根據(jù)Jadad評(píng)分法［12］進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià):①采用何種隨機(jī)分配方法，方法是否正確;②是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確;③是否采用盲法;④有無失訪和退出，是否采用意向性分析(intent-to treat，ITT)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 按照上述納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)檢索到的各項(xiàng)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，有6項(xiàng)研究納入Meta分析，1篇中文文獻(xiàn)，其余為英文文獻(xiàn)。見表1。

表1 納入Meta分析六項(xiàng)研究的基本資料

2.2 初步分析結(jié)果 對(duì)所納入的研究用RevMan 4.2軟件進(jìn)行1年生存率、總緩解率和不良反應(yīng)Meta分析，用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)來分析總緩解率和1年生存率，用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)來分析不良反應(yīng)發(fā)生率，定義雙側(cè)界值P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖中橫線/菱形與垂直線相交則表明不同治療措施之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果RR＞1，表示聯(lián)合治療總緩解率或1年生存率高于單藥治療，反之亦然;如果OR＞1，表示聯(lián)合治療不良反應(yīng)發(fā)生率更高，反之亦然。本分析有6個(gè)研究入圍，聯(lián)合化療組329例，單藥治療組331例。單藥治療組與聯(lián)合治療組1年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見圖1;聯(lián)合治療組總緩解率優(yōu)于單藥治療組(P＜0.05)，見圖2。關(guān)于不良反應(yīng)聯(lián)合治療方案組3～4級(jí)惡心嘔吐發(fā)生率高于單藥治療方案，而對(duì)于3～4級(jí)貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少以及乏力的發(fā)生率，兩種方案之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表2。

圖1 單藥化療與聯(lián)合化療二線治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌1年生存率的Meta分析

圖2 單藥化療與聯(lián)合化療二線治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌總緩解率的Meta分析

表2 單藥化療與聯(lián)合化療二線治療進(jìn)展期NSCLC的部分3～4級(jí)不良反應(yīng)

2.3 異質(zhì)性分析和模型的選擇 每個(gè)分析均行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并定義雙側(cè)P＜0.05為存在異質(zhì)性。如果是同質(zhì)的用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)分析;如果存在異質(zhì)性，則用DerSimonian and Laird法隨機(jī)效應(yīng)模型(random effectmodel)分析，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。用漏斗圖來分析發(fā)表性偏倚。見圖3。

圖3 單藥化療與聯(lián)合化療二線治療進(jìn)展期NSCLC的漏斗圖

3 討論

許多NSCLC患者一線治療失敗后身體狀態(tài)還較好，可以繼續(xù)接受二線治療，而合理的二線治療方案對(duì)患者生活質(zhì)量的改善和生存率的提高有重要意義。目前，有多種化療藥物供非小細(xì)胞肺癌的二線治療選擇如多西紫杉醇、依立替康、拓?fù)涮婵怠⑴嗝狼?、吉非替尼、紫杉醇、吉西他濱和長春瑞濱等。

一線治療中聯(lián)合用藥方案治療效果優(yōu)于單藥治療方案［9］。據(jù)此推斷，在二線治療中聯(lián)合用藥方案治療效果是否也優(yōu)于單藥治療方案。目前有一些研究對(duì)NSCLC二線治療中聯(lián)合用藥方案與單藥治療方案的治療效果進(jìn)行比較分析，但這些研究多為小樣本研究，不能有效區(qū)分兩種治療方案臨床治療效果的一些潛在的差別。Meta分析可以對(duì)相同研究目的的多個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行一個(gè)系統(tǒng)的定量的統(tǒng)計(jì)學(xué)綜合分析，它強(qiáng)調(diào)對(duì)效應(yīng)量合并，得到一個(gè)定量的合并結(jié)果。

本研究對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，總共679例患者，排除19例不合要求者，660例患者納入研究，聯(lián)合治療329例，單獨(dú)用藥組331例，全部患者都有病理診斷，隨機(jī)分組都有分層配對(duì)，在年齡、性別、身體狀況和腫瘤分期等方面都有嚴(yán)格配對(duì)。本研究顯示聯(lián)合用藥組的緩解率高于單獨(dú)用藥組，二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但這種局部控制的改善并沒有提高患者的遠(yuǎn)期生存，兩種治療方案中1年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。關(guān)于不良反應(yīng)方面，聯(lián)合用藥組消化系統(tǒng)癥狀3～4級(jí)惡心嘔吐高于單藥治療組，而因骨髓抑制導(dǎo)致3～4級(jí)白細(xì)胞下降、3～4級(jí)血小板下降、3～4級(jí)貧血以及3～4級(jí)乏力等癥狀差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

由于納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量高低不齊，可能存在測量偏倚、選擇偏倚，實(shí)施偏倚;另外各個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用藥方案、用藥劑量、用藥時(shí)間也不同，這些都導(dǎo)致了研究的局限性。在兩種治療方案孰優(yōu)孰劣不能確定的情況下，臨床治療中要根據(jù)患者的具體情況，權(quán)衡各方案的利弊，選出不良反應(yīng)小、患者能耐受的治療方案，使患者獲得最大收益。

在本研究沒有涉及到療效費(fèi)用問題，但可以推測，隨著聯(lián)合用藥以及伴隨的不良反應(yīng)增加，必然導(dǎo)致相關(guān)治療費(fèi)用增加。因此，在療效相同的條件下，治療的不同反應(yīng)以及相關(guān)費(fèi)用會(huì)成為臨床醫(yī)生和患者考慮的重點(diǎn)問題。

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