弗朗西斯

引言

糖尿病性骨關節(jié)炎是由于糖尿病引起的關節(jié)病變。骨關節(jié)炎（OA）是一種關節(jié)軟骨進行性消失，骨質(zhì)過度增生，出現(xiàn)關節(jié)慢性疼痛、僵硬、肥大及活動受限的風濕性疾病。老齡化和肥胖，是OA的兩個主要危險因素?？紤]到老齡化和肥胖的患病率在成倍增加，預計在未來十年內(nèi)，總的關節(jié)置換術(shù)數(shù)量將急劇增加，我們需要延緩這種趨勢。不幸的是，目前還沒有藥物被證明有效，因此，任何預防性策略應會產(chǎn)生巨大影響。對這種疾病的危險因素進行更精確的界定，應該更適合個性化治療的要求。到目前為止，文獻中用于描述OA表型的主要包括：①老年人骨關節(jié)炎，②創(chuàng)傷后骨關節(jié)炎，③激素誘發(fā)的骨關節(jié)炎，④遺傳性骨關節(jié)炎，⑤代謝異常誘發(fā)的骨關節(jié)炎。

根據(jù)最近的數(shù)據(jù)顯示，在超重/肥胖患者，即使在非肥胖患者，代謝異常誘發(fā)的骨關節(jié)炎發(fā)病率也在持續(xù)增加。在這種情況下，屬于機械性的超負重（指體重負重）無法解釋增加的發(fā)病率，有研究顯示可能和脂肪組織產(chǎn)生的細胞因子相關。

此外，最近的流行病學研究結(jié)果強調(diào)了這樣一個觀點，即，代謝綜合征（MetS）患者的OA發(fā)病率偏高。該研究的MetS定義為：胰島素抵抗+以下任何兩個條件：高血壓、高甘油三酯、低H-DLC（高密度脂蛋白膽固醇）、肥胖和蛋白尿。MetS和OA之間的相關性有增強趨勢，因為肥胖不僅是MetS的一個組成部分，而且也是膝關節(jié)OA的一個強有力的風險因素。然而，大量的證據(jù)表明，代謝異常背景下的各種相互關聯(lián)的代謝因素，都有助于OA的進程。有趣的是，MetS在OA群體中的發(fā)病率是59%，在非OA群體中的發(fā)病率是23%。值得注意的是，有研究顯示，和對照組（13%）相比，糖尿病在OA群體中的患病率是30%。獨立于肥胖，糖尿病是OA的一個危險因素，但具體機制仍不清楚。

流行病學數(shù)據(jù)

表1描述了OA和糖尿病之間的相關性。

研究者調(diào)查了骨關節(jié)炎X片，涉及30例糖尿病患者的6個病變區(qū)域和與之匹配的對照組。結(jié)果顯示，糖尿病和足、全膝關節(jié)OA有顯著相關性。另外一項研究，涉及809例因OA行膝或髖關節(jié)置換術(shù)的非胰島素依賴型糖尿病患者。結(jié)果顯示，非胰島素依賴型糖尿病患者有更頻繁的左右關節(jié)的OA（調(diào)整后的OR值2.2；95%CI 0.8～6.4）。一項臨床研究評估了空腹血糖水平（FPG）和OA病變位置的相關性，共涉及1，026例OA患者。和正常對照組（88±19.9mg/dl）相比，平均FPG（99±22.2 mg/dl）在OA組顯著較高

（P<0.01）。有趣的是，非胰島素依賴型糖尿病患者的血沉（P <0.01）和靜息痛（P <0.02）均偏高。共有1，003名年齡在45～64歲的婦女完成了心血管事件危險因素的相關調(diào)查問卷。結(jié)果顯示，膝關節(jié)的骨關節(jié)炎風險，和血糖水平呈正相關（OR1.95，95%CI 1.08～3.59），和血清膽固醇水平也呈正相關（OR 2.06，95%CI 1.06～3.98）。有研究人員比較了因嚴重OA進行關節(jié)置換術(shù)的患者（N=60）和未行手術(shù)的患者（N=852）的差異性（1990～2005年），結(jié)果表明，血管細胞粘附分子1，可能是嚴重膝、髖關節(jié)OA的一個預測因子。非胰島素依賴型糖尿病的發(fā)病率，關節(jié)置換術(shù)組（18.3%）高于非手術(shù)組（6.3%），但兩組差異沒有統(tǒng)計學意義（P=0.06）。

表1 糖尿病性OA的橫斷面研究

圖1 糖尿病性OA的表現(xiàn)形式

盡管有這些病例對照研究資料作為研究基礎，但是我們?nèi)圆荒艽_定，糖尿病/高血糖是OA的一個獨立危險因素，因為許多潛在的混雜因素可能會干擾這個結(jié)果，如，年齡、體重、活動強度等。總的來說，OA和糖尿病之間可能存在一個獨立的正相關關系。

體外實驗數(shù)據(jù)

軟骨細胞主要以糖酵解方式獲得能量，在軟骨基質(zhì)、滑液和軟骨下骨（較少）的軟骨細胞能夠感知葡萄糖的濃度變化。隨后，軟骨細胞對血糖水平的變化作出適當回應，調(diào)整自身細胞的新陳代謝。哺乳動物細胞需要特異的轉(zhuǎn)運體（GLUT/SLC2A家族）完成對葡萄糖的吸收（通過多元醇通路）。軟骨細胞表達轉(zhuǎn)運體的多個亞型。其中，GLUT-1顯得尤為重要。但是，只有極少數(shù)研究評估了細胞外高血糖濃度對關節(jié)軟骨功能的影響。

抗壞血酸是一種強還原劑，很容易轉(zhuǎn)變?yōu)槊摎淇箟难幔―HA），然后再變回抗壞血酸。已知抗壞血酸參與軟骨細胞II型膠原蛋白的合成。在軟骨細胞，抗壞血酸的這種轉(zhuǎn)變比例可被高血糖降低，高血糖誘導增加活性氧（ROS）的生產(chǎn)。ROS是軟骨破壞的主要有害物質(zhì)。有趣的是，雖然正常軟骨細胞可以調(diào)節(jié)自身細胞內(nèi)的血糖濃度，但是在OA患者，在軟骨細胞暴露于高血糖的情況下，軟骨細胞并不能下調(diào)GLUT-1，結(jié)果產(chǎn)生更多的活性氧。

在糖尿病患者，血糖升高，可使葡萄糖和血漿中蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖基化，最終形成晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs），在一些組織內(nèi)積累。另外，AGEs隨著年齡的增加而不斷積累，使存在OA的關節(jié)軟骨僵硬，最終可能喪失對應力的應變能力。隨著軟骨基質(zhì)的損害，AGEs還能夠和細胞膜上的RAGE（晚期糖基化終產(chǎn)物受體）結(jié)合。RAGE存在在許多類型的細胞上，包括軟骨。一旦和RAGE結(jié)合，AGEs便可激活不同類型的信號通路，導致促炎細胞因子的過度表達，進而改變軟骨細胞的分化表型。據(jù)我們所知，迄今為止還沒有任何人類或動物的實驗研究，比較了糖尿病患者軟骨和正常軟骨之間的AGEs水平差異性。然而，現(xiàn)實似乎是這樣的，即，在糖尿病患者的軟骨基質(zhì)，血糖水平的增加同樣會導致高血糖相關的不良后果。

人類實驗數(shù)據(jù)

肌肉的運動和感覺功能障礙，可能是關節(jié)損傷發(fā)病機制中的重要因素。已知，OA患者通常表現(xiàn)為肌力弱，OA關節(jié)區(qū)域的振動覺消失。有趣的是，這種神經(jīng)功能障礙可以表現(xiàn)是局部癥狀，也可以表現(xiàn)為全身癥狀，至少在髖關節(jié)OA患者的表現(xiàn)是如此。

在糖尿病患者，已有人對兩個主要的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征進行了描述。第一種是腓骨神經(jīng)關節(jié)病變，這是一種罕見的具有破壞性的并發(fā)癥，可導致關節(jié)畸形，最終可能截肢。第二種是對稱的、主要是感覺神經(jīng)病變，常伴有自主神經(jīng)病變。這種（指第二種）糖尿病神經(jīng)病變，在OA患者可見，最終可導致肌力變?nèi)鹾完P節(jié)松弛。據(jù)推測，在糖尿病患者，這種由糖尿病引起的外周神經(jīng)損傷，可能是OA的一個額外風險因素。

糖尿病早先被視為一種非炎癥性疾病。然而，現(xiàn)在我們知道，高血糖可以觸發(fā)輕度的全身性炎癥反應，這也許可以用來解釋，心血管事件風險增加常見于糖尿病患者的原因。輕度全身性炎癥反應，和關節(jié)軟骨損失相關。雖然，眾所周知，MetS和輕度全身性炎癥狀態(tài)相關，但是我們認為，高血糖引起的全身性炎癥狀態(tài)，可能是OA進展的一個獨立影響因素。

結(jié)論

糖尿病和OA之間具有相關性（見圖1）的觀點，已獲得強有力的證據(jù)支持，基于此，應鼓勵進行前瞻性研究，以確定這一觀點的正確性?，F(xiàn)在，已有正在進行的體外和體內(nèi)實驗，目的是審查糖尿病和OA之間潛在的作用機制。這些臨床和實驗研究將有助于強化1型和2型糖尿病和OA風險增加之間的關系。最后，更好地了解糖尿病性OA的表現(xiàn)形式，有助于臨床進行個性化的OA預防和治療。