瑟沃諾 等

引言

糖尿病是終末期腎病（ESRD）的首要原因。糖尿病護理的主要目的是通過對高血糖的管理來預防大血管和微血管并發(fā)癥。據(jù)以前的研究報告，強化血糖控制可降低1型和2型糖尿病患者的微血管病變風險。雖然對大血管并發(fā)癥的影響仍不明朗，但是一致認為，強化血糖控制和微血管并發(fā)癥（尤其是腎病）之間存在相關性。

然而，就血糖控制在降低糖尿病患者的腎小球濾過率（GFR）或終末期腎病發(fā)病率的有效性問題，以往的試驗結果相互矛盾。在UKPDS（英國前瞻性糖尿病研究）試驗，強化控制組的2型糖尿病患者在9年時間內的血清肌酐增倍風險減少67%。一項試驗（Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications/Diabetes Control and Complications Trial）結果顯示，強化治療組患者的血清肌酐水平顯著降低（P=0.004）。與此相反，VADT（Veterans Affairs Diabetes Trial）試驗結果顯示，平均隨訪5.6年后，無論蛋白尿進展情況，強化血糖控制組患者的血清肌酐增倍風險并沒有顯著降低（P=0.99）。ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group）試驗也有類似的結果，該試驗顯示，ESRD結局在強化治療組和常規(guī)治療組之間沒有顯著差異性（P = 0.7126）。

因此，防止糖尿病患者ESRD進展的最佳糖化血紅蛋白水平閾值，仍不清楚。此外，很少有試驗把“血糖控制對ESRD進展的效果”作為研究的主要終點進行評估。此外，強化血糖控制對終末期CKD（慢性腎病）效果的數(shù)據(jù)也很少。KDOQI（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative）指南建議糖化血紅蛋白（HbA1c）降低至7.0%以下，可能有利于延緩腎功能減退；然而，證據(jù)水平不強。因此，本研究旨在評估糖尿病患者在怎樣的糖化血紅蛋白水平，可最大限度減少ESRD和全因死亡率。對于終末期CKD的糖尿病患者，我們還分析了嚴格血糖控制和ESRD發(fā)病率之間的相關性。

材料和方法

患者

從韓國首爾國立大學盆唐醫(yī)院腎內科的2004年數(shù)據(jù)庫檢索出符合條件的糖尿病患者，年齡25歲或以上，已開始使用藥物（包括口服降糖藥和胰島素）治療。

統(tǒng)計學分析

我們比較了組間參數(shù)的差異。所有分析均采用SPSS（15.0版，SPSS，IL，USA）。連續(xù)變量或分類變量頻率的數(shù)據(jù)采用平均值±標準偏差表示，連續(xù)變量的差異性采用雙尾成對T檢驗或單向方差分析，分類變量的差異性采用卡方檢驗。我們比較了組間ESRD和全因死亡累積的發(fā)生率。為了確定基線糖化血紅蛋白水平是否和我們指定的事件發(fā)生率獨立相關，我們采用了Cox 比例風險模型進行對年齡、性別和其他風險因素的調整。雙邊檢驗的P值<0.05具有統(tǒng)計學意義。

結果

患者特征

共納入4，474名患者，平均年齡66.21±11.60歲，其中52.5%為男性，糖尿病病程平均為8.56年，其中1，751名（39.1%）患者有高血壓，1，605名（35.9%）患者有心血管疾病既往史（見表1）。

根據(jù)基線糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，我們把患者分為3組。①HbA1c<6.50%為第1組，平均HbA1c值為5.90%；②HbA1c 6.50%～7.49%為第2組，平均HbA1c值為6.92%；③HbA1c≥7.50%為第3組，平均HbA1c值為8.91%。第3組患者最年輕。第1組患者的糖尿病病程最短。血清總膽固醇和空腹血糖水平，3組組間有顯著性差異。第1組患者的血清膽固醇水平最低。

在藥物使用情況方面，第3組患者使用ACEI或ARB、OHA和胰島素的頻率最高；第1組患者的高血壓和CVA事件最頻繁。然而，各組間在CAD、CVD和癌癥沒有顯著差異性（見表1）。

HbA1c數(shù)據(jù)分析

在研究隨訪期間，Post-index HbA1c值下降至7.27%±1.15%。各組的Post-index HbA1c值在組間顯示存在顯著性差異：第1組為6.32%，第2組為7.05%，第3組為8.10%。根據(jù)Post-index HbA1c值重新對患者進行分組發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者仍然被分到以前的組別（見表2）。

結果分析

我們觀察了5.29±1.22年后ESRD事件發(fā)生率，還觀察了4.42±0.92年后的死亡率。結果發(fā)現(xiàn)，有90名（2.0%）患者進展為ESRD。ESRD患者占組內的比例，第1組為1.3%，第2組為1.8%，第3組為2.7%（P=0.017）。組間的全因死亡率沒有顯著差異性，整體有439名（9.8%）患者死亡：第1組為9.4%，第2組為9.0%，第3組為10.8%（P=0.199）。根據(jù)Kaplan - Meier生存曲線，在隨訪期間，第1組的ESRD事件發(fā)生率最低（log-rank檢驗，P=0.003）（圖1A）。3組組間的全因死亡率沒有顯著差異性（log - rank檢驗，P=0.199）（圖1B）。

表1 各組患者的基線特征

表2 Post-index HbA1c數(shù)據(jù)分析

采用Cox 比例風險模型分析ESRD顯示，經(jīng)調整年齡、糖尿病病程和單因素危險因素后，和第1組相比，第2組的ESRD風險增加2.915倍（95%CI 1.172～7.252，P=0.021），第3組的ESRD風險增加4.219倍（95%CI 1.745～10.201，P=0.001）。和女性相比，男性的預后較差（HR，1.868；95%CI 1.112～3.139，P=0.018）。和GFR>60mL/min/1.73m2的患者相比，GFR<60 mL/min/1.73m2的患者的ESRD風險增加1.978倍（95%CI 1.080～3.623，P=0.027）（見表3）。

終末期CKD和HbA1c的關系

GFR<60mL/min/1.73m2的患者有799人。平均年齡為77.12±9.75歲，其中45.4%為男性，糖尿病平均病程為12.87年。在隨訪期間，有22名（2.8%）患者進展為ESRD。ESRD事件發(fā)生率，在基線HbA1c <6.50%組為1.3%，在基線HbA1c在6.50%～6.99%組為1.7%，在基線HbA1c在7.00%～7.99%組為2.3%，在基線HbA1c≥8.00%組為5.4%（P=0.043)。

根據(jù)GFR和基線HbA1c水平，我們把患者分為四組。①組A（HbA1c<6.50%+GFR≥60 mL/min/1.73 m2）的基線平均HbA1c水平為5.89%，②組B（HbA1c <6.50%+GFR<60 mL/min/1.73m2）的基線平均HbA1c水平為5.91%，③組C（HbA1c≥6.50%+GFR≥60 mL/min/1.73 m2）的基線平均HbA1c水平為8.03%，④組D（HbA1c≥6.50%+GFR<60 mL/min/1.73 m2）的基線平均HbA1c水平為7.99%。就ESRD事件的發(fā)生率而言，組A為1.1%，組B為1.3%，組C為2.9%，組D為3.4%（P=0.019）（圖2）。經(jīng)調整年齡、性別、糖尿病病程和單因素危險因素后，和組A相比，組C的ESRD風險增加3.692倍（95%CI 1.309～10.409，P=0.014），組D的ESRD風險增加7.428倍（95%CI 2.369～23.290，P=0.001）。然而，組B和組A之間并沒有顯示出類似的顯著相關性（P=0.368）。

年齡、糖尿病病程、心血管危險因素和HbA1c的關系

年齡在80歲以上亞組（N=489）人群中，就各組進展為ESRD的比例而言，第1組為3.8%，第2組為0.7%，第3組為0.5%（P=0.034）。全因死亡在3組組間沒有顯著差異性（P=0.822 )。

糖尿病病程超過10年亞組（N=1346）人群中，共有24人（1.8%）進展為ESRD，就各組而言，第1組為1.2%，第2組為0.7%，第3組為2.6%。第2組的ESRD發(fā)病率較低（P=0.047）。3組組間的全因死亡率沒有顯著差異性（P=0.929 )。

共有1，592名患者有CVD既往史。在這一亞組人群中，整體的ESRD發(fā)病率為1.8%：第1組為1.1%，第2組為1.2%，第3組為2.7%（P=0.063）。3組組間的全因死亡率沒有顯著差異性（P=0.587)。

圖1 ESRD發(fā)病率和全因死亡率

圖2 各組ESRD的發(fā)病率

討論

我們已經(jīng)表明，HbA1c水平低于6.50%和ESRD事件發(fā)生率的降低有關，在HbA1c≥6.50%的條件下，不良事件風險隨著HbA1c值的增加而增加。

就強化血糖控制對微量白蛋白尿的治療效果而言，和以前的研究結果一致，但是就強化血糖控制和ESRD發(fā)病率之間的關系而言，研究結果卻相互矛盾。此外，最近有研究結果顯示，強化血糖控制組出現(xiàn)的風險超過了已獲得的益處。ACCORD隨機試驗納入的受試者特征包括：①CVD（35%）既往史或顯著CVD風險，②年老（平均年齡62歲），③相對較長的糖尿病病程（平均糖尿病病程，10年）。該試驗在隨訪3.5年后，因強化血糖控制組死亡率增加而被迫終止。最近發(fā)表的一項回顧性隊列研究結果顯示，偏低和偏高的HbA1c均值，都和全因死亡以及心臟原因死亡增加相關。

相比之下，強化血糖控制，可延緩1型糖尿病年輕患者的微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。同樣，強化血糖控制，可降低新診2型糖尿病患者（平均年齡54歲）的微血管并發(fā)癥風險。UKPDS的10年后續(xù)隨訪結果發(fā)現(xiàn)，強化血糖控制，可降低突發(fā)心肌梗死和全因死亡風險，還有降低微血管并發(fā)癥風險。根據(jù)這些研究結果，ADA（美國糖尿病協(xié)會）指南建議，HbA1c的目標值應≤7.0%，以預防微血管和大血管并發(fā)癥，強化血糖控制可使一部分患者（糖尿病病程短的或沒有顯性CVD的患者）的預期壽命得到延長。

然而，在ADVANCE試驗，受試者的特征盡管包括年老（平均年齡為66歲）和伴有CVD高風險因素，結果顯示，強化血糖控制組使大血管和微血管事件的復合終點發(fā)生率降低了10%。根據(jù)ADA指南，這些結果被歸因于較短的糖尿病病程（平均8年）和較低的基線HbA1c水平（平均7.48%）。此外，ACCORD試驗亞組分析結果表明，基線HbA1c<8%且沒有CVD既往史的患者的主要CVD事件發(fā)生率偏低。VADT試驗亞組分析結果顯示，強化血糖控制使糖尿病病程<12年的患者在CVD方面獲益。

我們的研究結果支持ADVANCE試驗結果。我們研究的患者也有類似ADVANCE試驗的基線特征，包括年齡、CVD風險和糖尿病病程。雖然ADVANCE試驗沒有顯示強化血糖控制對肌酐倍增的治療效果，但是可能有利于降低腎病原因死亡或腎病替代治療的需求；我們的研究結果表明，第1組的ESRD發(fā)病率顯著降低。就基線血清肌酐水平而言，我們的研究（100±86μmol/L）比ADVANCE試驗（86±24μmol/L）要高，這也許可以用來解釋，為什么我們的研究在隨訪5.29年后ESRD的發(fā)病率會增加。我們的研究結果顯示，全因死亡率在3組組間之間沒有顯著差異性。這一結果和ADVANCE試驗結果一致。

然而，對年齡在80歲或以上的亞組進行分析表明，ESRD發(fā)病率在第1組最高。此外，對糖尿病病程超過10年的亞組進行分析表明，ESRD發(fā)病率在第2組最低。在第1組，年齡較大或糖尿病病程較長的患者在ESRD進展方面沒有顯示獲益。對于存在CVD既往史和CVD風險因素的患者，ESRD發(fā)病率顯著降低（P=0.036）。以上這些結果表明，強化治療的重點應放在年齡和糖尿病病程上，而不是CVD風險因素上。到目前為止，合并CKD的糖尿病患者應保持的HbA1c水平，仍不清楚。我們的研究結果表明，HbA1c目標值<6.5%，對于GFR<60 mL/min/1.73 m2的糖尿病患者，可降低ESRD的進展，而且全因死亡率沒有增加傾向。即使在合并終末期CKD的糖尿病患者，強化血糖控制在延緩ESRD的進展方面也有顯著影響。

最近，國際專家小組認為，在西方國家，HbA1c值在6.5%，在確定糖尿病患者有腎病進展風險方面表現(xiàn)靈敏。相反，在亞洲，日本的研究結果認為HbA1c閾值為6.1%，中國的研究結果認為HbA1c閾值為6.3%。在我們的研究，基線HbA1c水平比其他研究結果都低，而且認為強化血糖控制對于降低ESRD發(fā)病率是合適的；族裔的差異性可能會影響到研究的結果。

總之，我們的研究結果顯示，在糖尿病患者，HbA1c值<6.50%可降低ESRD風險，同時不增加全因死亡率；對于年齡≥80歲、糖尿病病程超過10年的患者，臨床HbA1c目標值建議可是適當放寬。另外，HbA1c值<6.50%還可以使合并終末期CKD的糖尿病患者在ESRD進展方面獲益。