劉軍翔 ，宋冬林 ，劉新林 ，李玉明

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.武警醫(yī)學(xué)院心血管病研究所，天津300162；3.武警天津總隊(duì)醫(yī)院，天津300162）

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）臨床應(yīng)用的逐漸增多，人群中接受阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療的患者已顯著增加，與此相關(guān)的上消化道出血發(fā)生率也明顯增加[1]。質(zhì)子泵抑制劑是預(yù)防和治療消化道出血的常規(guī)藥物,但大多數(shù)質(zhì)子泵抑制劑似乎又可以減弱氯吡咯雷的抗血小板效果,這給臨床醫(yī)生帶來(lái)了很多困惑[2]。本文探討泮托拉唑在急性冠脈綜合征（ACS）高危出血患者中的臨床意義。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2008年9月～2009年8月在我院心內(nèi)科住院的ACS患者且經(jīng)CRUSADE評(píng)分[3]為高危出血（評(píng)分≥50）患者312例為研究對(duì)象。將研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組自住院開始使用泮托拉唑直至3月，對(duì)照組不使用泮托拉唑。兩組入院后都收集臨床資料（性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病等），抽血行血小板功能、血脂、血糖等常規(guī)檢查，術(shù)前服用阿司匹林、氯吡格雷各300 mg，行支架植入術(shù)后每日服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg雙聯(lián)抗血小板治療。3個(gè)月后抽血檢查血脂和血小板功能，1年后再次評(píng)價(jià)上述指標(biāo)，電話隨訪消化道出血和心血管事件1年。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 冠脈旁路移植術(shù)后，慢性完全閉塞病變，計(jì)劃應(yīng)用血小板IIb/IIIa受體拮抗劑及經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切，PCI前2周內(nèi)應(yīng)用其它非阿司匹林的非甾體抗炎藥，已經(jīng)存在消化道出血病人。

1.3 研究方法

1.3.1 泮托拉唑?yàn)榈聡?guó)奈可明公司產(chǎn)品，試驗(yàn)組給予40 mg口服，每天2次。

1.3.2 血小板功能檢測(cè) 患者入院后空腹抽取靜脈血2 mL，血小板功能檢測(cè)儀檢測(cè)阿司匹林反應(yīng)性血樣。二磷酸腺苷(adeno sine dip hosp hate,ADP)等試劑和儀器均為美國(guó)Chrono-Log公司產(chǎn)品。

1.3.3 冠脈造影（CAG）檢查 采用SIMENS AXIOM ARTISDFC數(shù)字減影機(jī)，經(jīng)橈動(dòng)脈途徑，按標(biāo)準(zhǔn)Judkins法行CAG檢查，對(duì)所有冠狀動(dòng)脈病變，至少取兩個(gè)相互垂直的投照體位。

1.3.4 血脂檢查 受檢者均在入院第2天晨起空腹抽取靜脈血，測(cè)定總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL），均由日立7170A全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，低密度脂蛋白膽固醇 (LDL)由Friedewald 公式計(jì)算，即 LDL=TC-（TG/2.2+HDL）。試劑盒由上海長(zhǎng)征康仁醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供。

1.3.5 隨訪事件 心血管事件[6]包括：猝死、急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、支架內(nèi)血栓；消化道出血[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS11.0軟件包處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線臨床特點(diǎn)比較 試驗(yàn)組中糖尿病人數(shù)明顯較對(duì)照組多，而且試驗(yàn)組中平均植入支架數(shù)目明顯較對(duì)照組多，其余情況無(wú)明顯差別，見表1。

表1 兩組一般臨床情況比較

2.2 兩組3個(gè)月隨訪結(jié)果 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，消化道出血明顯較少，但血小板功能、心臟不良事件兩組并無(wú)顯著差異，見表2。

2.3 兩組1年隨訪結(jié)果 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比,消化道出血、血小板功能、心臟不良事件均無(wú)顯著差異，詳見表3。

表2 3月隨訪事件情況

表3 1年隨訪事件情況

3 討論

全球急性冠脈綜合征注冊(cè)研究（GRACE）顯示，ACS患者合并大出血的發(fā)生率為2.3%～4.8%，其中消化道出血占31.5%，ACS合并胃腸道出血患者死亡率高達(dá)36.3%，如果合并有糖尿病，出血和出血后死亡的幾率將更高[3]。任何部位的嚴(yán)重出血均延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加院內(nèi)死亡率。因此美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACCF/ACG/AHA）聯(lián)合發(fā)布了“降低抗血小板治療及應(yīng)用NSAID的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)”的專家共識(shí)，建議對(duì)接受抗血小板治療的患者，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）應(yīng)當(dāng)作為防止消化道潰瘍和出血的主要藥物。推薦將阿司匹林加質(zhì)子泵抑制劑作為阿司匹林致消化道潰瘍復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施[4]。

但是，來(lái)自法國(guó)的Gilard教授首先報(bào)道了PPI與氯吡格雷的相互作用問題，他發(fā)現(xiàn)奧美拉唑能夠顯著降低氯吡格雷的抗血小板效力[5]。此后一些觀察性研究的結(jié)果也促使美國(guó)FDA與歐洲EMEA兩大機(jī)構(gòu)對(duì)于聯(lián)合使用PPI與氯吡格雷問題發(fā)出安全警報(bào)。氯吡格雷發(fā)揮抗血小板作用需要經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶氧化為活性物，其中CYP2C19的作用尤為重要，而大部分PPI恰好可抑制細(xì)胞色素P450酶CYP2C19活性，從而導(dǎo)致氯吡格雷的抗血小板活性降低[6-7]。Michael等[8]報(bào)道了關(guān)于ACS患者使用氯吡格雷治療的同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑防治消化道出血的臨床療效。研究者認(rèn)為，氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)增加心臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)。在氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑患者中，60%服用了奧美拉唑，作者認(rèn)為奧美拉唑與不良轉(zhuǎn)歸強(qiáng)相關(guān)。奧美拉唑?qū)β冗粮窭诇p效作用的一個(gè)可能解釋為，CYP2C19酶對(duì)奧美拉唑代謝具有空間選擇性，但這種選擇性在泮托拉唑其他PPI藥物上并不明顯。但是，Donoghue等[9]的報(bào)道與上述觀點(diǎn)不同，在服用負(fù)荷劑量氯吡格雷6 h后，服用PPI患者的血小板聚集抑制程度的確低于未服PPI患者。但這種實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的差異并未轉(zhuǎn)化為臨床效益。TRITONTIMI 38[8]試驗(yàn)經(jīng)過調(diào)整可能的混雜因素后，并未發(fā)現(xiàn)使用PPI與主要終點(diǎn)事件（包括心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致命性卒中）的風(fēng)險(xiǎn)之間存在明顯關(guān)聯(lián)。

本研究結(jié)果顯示，從入選的研究對(duì)象來(lái)看，CRUSADE評(píng)分為高危出血（評(píng)分≥50）患者，此類患者的臨床特點(diǎn)一般為高齡、女性，伴有心衰、糖尿病和腎功能減低患者。本研究在基線水平即發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組入選的糖尿病病人較多，平均植入支架數(shù)目明顯較對(duì)照組多，說(shuō)明試驗(yàn)組入選的研究對(duì)象較對(duì)照組更加高危。使用泮托拉唑3個(gè)月后，試驗(yàn)組消化道出血明顯減少，但血小板功能、心臟不良事件兩組并無(wú)顯著差異。說(shuō)明質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑?qū)τ陬A(yù)防消化道出血有效，而且并沒有影響患者的血小板功能，也沒有增加患者的不良心血管事件。但是1年隨訪結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，消化道出血、血小板功能、心臟不良事件均無(wú)顯著差異。說(shuō)明泮托拉唑雖然沒有影響患者的血小板功能，也沒有增加患者的不良心血管事件，但是也沒有減低1年消化道出血事件。這可能是由于消化道出血好發(fā)于前3個(gè)月，由于發(fā)生的可能性下降，在1年時(shí)已經(jīng)看不到泮托拉唑?qū)τ陬A(yù)防消化道出血的益處。因此，本研究認(rèn)為，在介入治療后前3個(gè)月，特別是對(duì)于中高?；颊?，應(yīng)加強(qiáng)消化道出血的預(yù)防治療，但3個(gè)月后，治療應(yīng)個(gè)體化。

綜上所述，消化道出血是冠脈介入治療后常見的并發(fā)癥，應(yīng)給予足夠的重視。使用泮托拉唑是預(yù)防消化道出血行之有效的方法之一。本研究顯示泮托拉唑并不影響血小板功能，也不增加心臟不良事件。但是由于本研究樣本量偏小，本研究的結(jié)論還需更大樣本量的研究進(jìn)行證實(shí)。

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