陜西省人民醫(yī)院 (西安 710068)程 功 呂曉莉 任健康 閆福堂 李 博 龐雅玲 楊軍錄

他汀類藥物廣泛用于高血壓合并血脂代謝異常病人的治療,對(duì)無血脂代謝異常高血壓患者應(yīng)用目前沒有充分依據(jù)[1]。盎格魯-斯堪地那維亞心臟結(jié)局試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)高血壓合并多危險(xiǎn)因素的患者能有效地減少心血管事件。新近實(shí)驗(yàn)研究及臨床觀察發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還具備降壓作用[2]。基于以上發(fā)現(xiàn),本研究觀察阿托伐他汀對(duì)無血脂代謝異常自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)血壓、血脂、NO、NOS及一系列炎癥因子的影響,進(jìn)一步探討無血脂代謝異常高血壓患者應(yīng)用他汀類藥物血管保護(hù)依據(jù)。

材料與方法

1 材 料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:8周齡雄性 SHR,購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,WKY購自上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。

1.2 主要試劑和儀器:阿托伐他汀由輝瑞制藥有限公司惠贈(zèng),hs-CRP購自武漢華美生物工程有限公司,IL-6和 TNF-α購自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司,NO、NOS購自南京建成生物工程研究所,Med HX-Ⅱ型血壓測(cè)量計(jì)(西安交大醫(yī)學(xué)院)測(cè)量血壓。

2 方 法

2.1 動(dòng)物分組及處理:大鼠購得后適應(yīng)性喂養(yǎng) 1周,乙醚麻醉后眶后靜脈叢采血,標(biāo)本靜置后離心,取上清液,測(cè)血脂。剔除血脂超出 95%可信區(qū)間以外的大鼠(范圍見表 1基礎(chǔ)值),入選 SHR 16只和 WKY 8只,SHR隨機(jī)分為兩組:阿托伐他汀組(ATO)和 SHR對(duì)照組(SHR)。 ATO組 [20 mg/(kg? d)]灌胃給藥,SHR及 WKY組用等容積生理鹽水,1次 /d,給藥 8周。

2.2 血壓測(cè)量:尾袖法測(cè)量大鼠收縮壓(SBP),連續(xù) 3次,間隔 60s,取平均值。

2.3 血樣及主動(dòng)脈采集:大鼠給藥 8周后,10%水合氯醛腹腔注射麻醉,腹主動(dòng)脈取血 6 ml,離心,分離血清,同時(shí)分離保存主動(dòng)脈。

2.4 血脂的測(cè)定:實(shí)驗(yàn)前后均測(cè)定 TC、TG、LDL-C,7170全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

2.5 NO、NOS及炎癥因子的測(cè)定:以雙抗夾心ELISA法檢測(cè) hs-CRP、 IL-6、TNF-α,采用硝酸還原酶法測(cè)定血清 NO濃度,化學(xué)比色法檢測(cè)主動(dòng)脈 NOS活性,按試劑盒說明書操作。

結(jié) 果

1 血壓:用藥前 SHR和 ATO組收縮壓水平均高于 WKY組(P＜0.05),而 SHR兩組 SBP無差別(P＞0.05),實(shí)驗(yàn)期間,SHR組大鼠的 SBP水平逐漸升高,8周時(shí),其 SBP顯著高于實(shí)驗(yàn)前血壓(P＜0.05),與其他各組間有顯著差別(P＜0.05);而 ATO組SBP呈下降趨勢(shì),4周后與 SHR組大鼠有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P ＜0.05),高于 WKY組 (P ＜0.05),見表 1。

2 血脂:WKY及 SHR組血清 TC、TG、LDL-C喂養(yǎng) 8周后無明顯變化,兩組間三項(xiàng)指標(biāo)亦無顯著性差異,阿托伐他汀干預(yù)后 TC、TG、LDL-C與用藥前、SHR組和 WKY組比較均顯著性差異(P＜0.01),見表2。

表1 阿托伐他汀干預(yù)前及干預(yù)過程 SBP(mmHg)比較

表2 各組大鼠的血脂水平(mmol/L,n=8)

3 NO、NOS及炎癥因子:SHR組血清 NO濃度和主動(dòng)脈 NOS活性低于 WKY組(P＜0.05,P＜0.01),應(yīng)用阿托伐他汀 8周后血清 NO濃度和主動(dòng)脈NOS活性升高(P＜0.01,P＜0.05);SHR組血清 IL-6、 TNF-α、hs-CRP濃度高于 WKY組 (P ＜ 0.05),應(yīng)用阿托伐他汀 8周后血清 IL-6、TNF-α、hs-CRP濃度明顯下降(P＜0.05),見表 3。

表3 各組大鼠 NO、NOS及炎癥因子水平(n=8)

討 論

PROVE-IT、TNT等研究結(jié)果顯示對(duì)極高危人群,將 LDL-C降至更低的水平是一種合理的臨床選擇[1]?？哲?/德州冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究發(fā)現(xiàn):對(duì)于血漿 LDL-C和 T G水平正?；蜉p度升高的無冠心病患者,洛伐他汀通過降低血漿 LDL-C可降低急性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生的危險(xiǎn)性。本研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀明確降低無血脂代謝異常 SHR TG、TC、LDL-C水平,T G接近 WKY實(shí)驗(yàn)前水平,TC、LDL-C甚至低于WKY實(shí)驗(yàn)前水平,這可能降低血脂對(duì)高血壓動(dòng)脈的損傷,但尚需更多實(shí)驗(yàn)觀察。

最近研究發(fā)現(xiàn)他汀類調(diào)脂藥有降壓作用,并對(duì)降壓機(jī)理進(jìn)行了初步探討[2],本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用阿托伐他汀后 SHR收縮壓下降,進(jìn)一步為他汀類藥物降壓提供佐證。同時(shí)還發(fā)現(xiàn) SHR主動(dòng)脈 NOS含量下降,血漿 NO減少,NO為舒血管物質(zhì),同時(shí)有保護(hù)內(nèi)皮功能作用,其減少引起血壓升高,內(nèi)皮功能紊亂,阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)了這種改變,目前研究考慮阿托伐他汀抑制甲羥戊酸合成與釋放,上調(diào) NOS表達(dá),促使 NO合成增加。

以往研究發(fā)現(xiàn),高血壓病患者的血漿 CRP濃度比正常血壓者明顯升高[3]。新近研究證實(shí)高血壓不但與 CRP相關(guān),也與 TNF-α及 IL-6相關(guān)[4]。這在合并血脂代謝紊亂時(shí)更為明顯,本研究發(fā)現(xiàn)無血脂代謝異常 SHR血清hsCRP、TNF、IL-6含量較 WKY大鼠高,阿托伐他汀可以降低無血脂代謝異常 SHR血清 hsCRP、TNF、IL-6含量,抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)。

高血壓血管重塑的機(jī)制包括生長(zhǎng)、凋亡和纖維化,與血壓、血脂、炎癥等因素有關(guān)[5]。我們通過建立無血脂代謝異常 SHR模型,觀察到阿托伐他汀具有降低血壓,調(diào)節(jié)血脂,改善內(nèi)皮功能及抗炎作用,推測(cè)這些作用參與改善高血壓血管重塑,預(yù)防及延緩無血脂代謝異常高血壓的動(dòng)脈硬化。

[1]中國(guó)成人血脂異常防治指南 [J].中華心血管病雜志,2007,35(5):390.

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