宋 維，歐陽(yáng)艷紅，劉元稅，許和平，莫德番

(海南省人民醫(yī)院急診科，海南 ?？?570102)

膿毒癥(Sepsis)是較常見(jiàn)危重病之一，發(fā)病率高，病死率高，是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染和大手術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，是感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，也是引起多臟器功能不全綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的主要原因之一。調(diào)控機(jī)體的炎性反應(yīng)，及時(shí)、有效的阻斷這一途徑，是成功治療膿毒癥的關(guān)鍵所在[1]。烏司他丁(Ulinastatin，UTI)為尿胰蛋白酶抑制劑，可抑制蛋白酶活性及炎癥因子的釋放，參與炎癥介質(zhì)的調(diào)控，對(duì)膿毒癥引起的腦、心、肺、腎臟等重要器官有保護(hù)作用[2]。本文觀察了UTI在急診膿毒癥患者器官保護(hù)的作用及其阻斷MODS發(fā)展的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2009年1月至2011年5月入住我院急診病房符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]的危重癥患者86例，其中男性54例，女性32例，年齡28～80歲，平均(45.1±10.7)歲。原發(fā)疾?。褐匕Y肺炎，急性胰腺炎、腹腔感染、外傷、慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作。

1.2 方法

1.2.1 入組設(shè)計(jì) 將86例急診病房嚴(yán)重膿毒癥患者分為烏司他丁治療組(烏司他丁組，45例)和常規(guī)治療組(對(duì)照組，41例)，UTI組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以烏司他丁(廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司)200 000 U靜注，q8 h×7 d。兩組患者性別，年齡，體重、APACHEⅡ評(píng)分、血白蛋白等指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性.

1.2.2 臨床資料收集 檢測(cè)治療前及治療后第1、3、7天C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞(WBC)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、肝、腎功能[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐Cr)]、APACHEⅡ評(píng)分、MODS發(fā)生率等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)處理均采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)三組數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

UTI組與對(duì)照組比較治療后第1、3、7天WBC、CRP、ALT、Cr、PaO2/FiO2、APACHEⅡ、MODS發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較（±s）

表1 兩組臨床資料比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目第7天組別 治療前 第1天 第3天WBC(g/L)9±3.5*15±4.5 35±26.8*±25.2 106±51.0*178±70.0 166±40.2*287±75.8 330±48.4*250±53.4 23±6.0*28±5.0 45.5±10.3*64.3±3.5 CRP(mg/dl)ALT(U/L)Cr(μmol/L)PaO2/FiO2 APACHE Ⅱ(分)MODS發(fā)生率(%)UTI組對(duì)照組UTI組對(duì)照組UTI組對(duì)照組UTI組對(duì)照組UTI組對(duì)照組UST組對(duì)照組UTI組對(duì)照組22±6.5 21±6.7 192±36.8 195±38.7 387±75 370±82 397±99.2 382±86.2 192±40.1 189±55.2 39±8.0 37±9.0 79.5±16.2 76.8±13.7 16±5.7*19±6.5 128±28.1*179±36.2 280±60.0*350±72 285±70.5*368±79.2 230±51.5*195±48.5 29±7.0*36±6.0 67.3±15.2*75.8±14.7 11±3.7*16±6.8 65±15.5*155±32.6 127±53*187±72 186±70.5*358±82.5 265±36.5*220±50.6 26±5*34±6 59.5±13.2*71.3±12.3

3 討 論

膿毒癥是指由感染引起的SIRS，它是由于機(jī)體對(duì)病原微生物及其產(chǎn)物產(chǎn)生的致炎性刺激失控，導(dǎo)致過(guò)度炎性反應(yīng)引起MODS，膿毒癥是急診危重癥患者死亡原因之一[4]。在膿毒癥時(shí)，細(xì)菌內(nèi)毒素刺激巨噬細(xì)胞及其他炎性細(xì)胞產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，而TNF-α又能刺激單核和巨噬細(xì)胞分泌白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、CRP等炎性介質(zhì)，以及刺激中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放各種蛋白酶和其他水解酶及氧自由基、粘附因子、可溶性免疫反應(yīng)抑制因子等，對(duì)機(jī)體造成炎性損害，最終導(dǎo)致腦、心、肝、腎等MODS，甚至死亡[5]。臨床上，早期目標(biāo)導(dǎo)向治療，有效控制感染等原則在膿毒癥治療過(guò)程中的廣泛應(yīng)用，使救治率有所提高，仍有許多患者因?yàn)镸ODS而死亡。因此根據(jù)膿毒癥患者失調(diào)的免疫狀態(tài)，下調(diào)過(guò)度的炎性反應(yīng)，重建免疫穩(wěn)態(tài)，可能是治療膿毒癥的關(guān)鍵。

UTI是在人尿液中發(fā)現(xiàn)的尿胰蛋白酶抑制劑，能廣譜、高效的抑制多種蛋白酶、脂水解酶、糖水解酶和不良刺激所引起的炎性因子的釋放。新近的研究指出，UTI的生物活性如下：(1)蛋白酶抑制作用；(2)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞；(3)維持促凝和抗凝的平衡，改善微循環(huán)；(4)具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制心肌抑制因子產(chǎn)生，清除氧自由基的作用；(5)抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞聚集和炎癥遞質(zhì)的釋放，減少凝血因子的損耗，調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的平衡等[6-7]，具有抗炎、減少細(xì)胞組織損傷、改善微循環(huán)和組織灌注等作用。UTI能夠阻斷SIRS向MODS發(fā)展的進(jìn)程，顯示出較強(qiáng)的臟器保護(hù)作用。研究結(jié)果提示，烏司他丁可降低血漿中的O2、TNF-α、IL-6、IL-8、ICAM-1等因子[8-9]，從而抑制炎癥細(xì)胞過(guò)度激活，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減輕肺組織損傷及肺水腫的程度，改善氧合指數(shù)。蔡毅等[10]研究亦提示，烏司他丁可通過(guò)促使免疫趨于穩(wěn)態(tài)等作用，提高膿毒癥患者的總顯效率，改善膿毒癥患者預(yù)后，提高存活率。本次研究表明，UTI能有效減輕重癥膿毒癥患者的病情，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。

本研究看出，治療后第1、3、7天，UTI治療組患者的WBC、CRP水平等全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)較對(duì)照組明顯降低，提示UTI確實(shí)具有抑制炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度釋放，減輕應(yīng)激狀態(tài)下炎癥反應(yīng)的作用，從而減輕肺內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少肺的缺血再灌注損傷，減輕肺充血、水腫和滲出程度，改善肺泡通氣及氧合。本研究顯示，治療后第1、3、7天，UTI治療組的PaO2/FiO2較對(duì)照組有明顯改善，顯示UTI能提高膿毒癥患者的氧合指數(shù)，改善患者肺功能。王曉林等[11]學(xué)者也提出，烏司他丁能有效抑制多種蛋白酶活性，抑制炎癥因子釋放，保護(hù)機(jī)體免受炎癥反應(yīng)所損傷，減輕肺損傷程度，促進(jìn)重癥肺炎患者的恢復(fù)。同時(shí)，ALT、Cr低于對(duì)照組，表明UTI具有保護(hù)肝、腎功能，改善血液循環(huán)的作用。治療后APACHEⅡ評(píng)分較對(duì)照組顯著降低，器官衰竭率降低，提示UTI保護(hù)了重要器官，改善受損器官的功能，防治器官功能的進(jìn)一步惡化，為后續(xù)治療提供足夠的時(shí)間。

綜上所述，在有效綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁，通過(guò)對(duì)抗全身急性過(guò)度炎癥反應(yīng)的作用，改善各項(xiàng)炎癥指標(biāo)、氧合指數(shù)，保護(hù)器官功能，有效的阻斷膿毒癥發(fā)展為MODS，從而及早緩解病情，降低患者的病死率，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

[1]Levels JH,Lemaire LC,van den Ende AE,et al.Lipid compositionand lipopoly saccharide binding capacity of lipoproteins in plasmaand lymph of patients with systemic in flammatory response syndrome and multiple organ failure[J].Crit Care Med,2003,31(6)：1647-1653.

[2]Tanaka R,Fujita M,Tsuruta R,et al.Urinary trypsin inhibitor suppresses excessive generation of superoxide anion radical,systemic inflammation,oxidative stress,and endothelial injury in endotoxemic rats[J].Inflame Res,2010,59：597-606.

[3]Levy MM,Fink MP,Marshall JC,et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J].Crit Care Med,2003,31(4)：1250-1256.

[4]景炳文.烏司他丁在急危重癥臨床應(yīng)用的進(jìn)展[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2006,18(2)：117-120.

[5]Aosasa S,Ono S,Mochizuki H,et al.Mechanism of the inhibitoryeffect of protease inhibitor on tumor necrosis factor alpha productionof monocytes[J].Shock,2001,15(2)：101-105.

[6]Inoue KI,Takano H,Yanagisawa R,et al.Protective role of urinary trypsininhibitor in acute lung injury induced by lipopolysaccharide[J].Experimental Biology and Medicine,2005,230(4)：281-287.

[7]Molor-Erdene P,Okajima K.Urinary trypsin inhibitor LPS-induced hypotension by suppressing tumor necrosis factor-production through inhibition of Egr-1 expression[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005,288(3)：1265-1271.

[8]劉淑紅,崔朝勃,王 晶,等.烏司他丁治療重癥肺炎的臨床研究[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué),2010,30(6)：508-511.

[9]Huang SW,Chen J,Ouyang B,et al.Immunotherapy improves immune homeostasis and increases survival rate of septic patients[J].Chin J Traumatol,2009,12(6)：344-349.

[10]蔡 毅,林建東.烏司他丁對(duì)膿毒癥臟器的保護(hù)作用[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(2)：286-288.

[11]王曉琳,張 宏,劉 榮,等.烏司他丁對(duì)肝缺血-再灌注后急性肺損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2003,15(7)：432-434.