胡 杰，吳慧群，張文發(fā)

(江西省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江西 南昌 330000)

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是目前已知的一簇最強(qiáng)的促血管生成物質(zhì)，在許多惡性腫瘤組織中高表達(dá)。腫瘤生長到1～2 mm3時，必須有新生血管的形成，才能保證其快速生長。胃癌是最常見的惡性消化道腫瘤，隨著年齡的增長發(fā)病率逐漸上升。為探討VEGF在老年進(jìn)展期胃癌的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系，筆者對60例老年進(jìn)展期胃癌患者分析如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2006年3月至2010年3月本院住院治療的60例老年進(jìn)展期胃癌患者，其中男41例，女19例，年齡34～85歲，中位年齡66.2歲。發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移者32例，無淋巴轉(zhuǎn)移者28例。腫瘤位于賁門胃底18例，胃體20例，胃竇22例。參照2002年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)胃癌TNM分期法，Ⅰ期15例，Ⅱ期18例，Ⅲ期16例，Ⅳ期11例。選擇同期32例健康體檢者為對照組，兩組在年齡、性別等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法 胃癌組織標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定后常規(guī)石蠟包埋3 μm厚連續(xù)切片。一抗鼠CD34單抗、VEGF兔抗人多克隆抗體及S-P試劑盒均購自福州邁新公司。VEGF陽性細(xì)胞計數(shù)方法：在400×高倍鏡下觀察10個能代表總體染色情況的視野，計數(shù)1 000個細(xì)胞，計算陽性細(xì)胞占計數(shù)細(xì)胞的百分率，10%以上細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜出現(xiàn)棕褐色顆粒為陽性表達(dá)。CD34抗體顯示微血管密度(MVD)，在100×高倍鏡下確定5個血管最密集區(qū)，在400×高倍鏡下記錄每個密集區(qū)一個視野內(nèi)的微血管數(shù)，測定5個區(qū)域的微血管平均值為測定的MVD。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，所有計量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組VEGF及MVD表達(dá)的比較 60例老年進(jìn)展期胃癌患者中有39例VEGF陽性，陽性率為65.0%。32例對照組中有3例表達(dá)陽性，陽性率為9.4%。兩組陽性率比較觀察組顯著高于對照組(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組的MVD值分別為(71.3±12.5)個/400倍視野和(28.1±9.2)個/400倍視野，觀察組顯著高于對照組(P＜0.01)。

2.2 VEGF、MVD與胃癌臨床參數(shù)的關(guān)系VEGF陽性率隨著TNM臨床分期的進(jìn)展而增高，Ⅲ、Ⅳ期患者與Ⅰ、Ⅱ期患者胃癌組織VEGF陽性率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者VEGF陽性率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。TNM分期越高及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者前列腺癌組織MVD值明顯增高，見表1。

表1 VEGF、MVD與胃癌臨床參數(shù)的關(guān)系

2.3 觀察組胃癌患者隨訪及預(yù)后情況 采取門診復(fù)診、電話等方式，所有患者均得到隨訪。隨訪日期截止到2011年3月，隨訪時間為6個月～5年。觀察組患者3年生存率為55.0%(33/60)，5年生存率為41.7%(25/60)。VEGF陽性者3年生存率和5年生存率顯著低于VEGF陰性胃癌患者(P＜0.01)，見表2。

表2 VEGF陽性者與陰性者生存率比較[例（%）]

3 討論

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率居我國消化道惡性腫瘤之首。2005年我國新發(fā)病人數(shù)為37.69萬，死亡人數(shù)為29.51萬。近年來雖然胃癌發(fā)病率有所下降，5年生存率也有所改善，但其預(yù)后仍不理想。治療失敗的主要原因是腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，而在此過程中血管生成發(fā)揮著重要作用。研究表明：VEGF在許多人類惡性腫瘤中表達(dá)，包括乳腺癌、喉癌、前列腺癌、胃癌及子宮內(nèi)膜癌等。VEGF參與了促分裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶的信號傳導(dǎo)通路，促進(jìn)新生血管的發(fā)生，在腫瘤生長和侵襲過程中發(fā)揮重要作用[1-2]。

本組結(jié)果顯示：老年進(jìn)展期胃癌VEGF水平顯著高于健康人群，說明VEGF在胃癌的發(fā)展及進(jìn)展中起重要作用。腫瘤的生長分為無血管期和有血管期，在無血管期階段，腫瘤主要是依靠與周圍組織的彌散來獲取營養(yǎng)和排泄代謝產(chǎn)物。當(dāng)腫瘤大小為1～2 mm3時，腫瘤內(nèi)出現(xiàn)新生血管，腫瘤迅速長大并可轉(zhuǎn)移。對于實(shí)體腫瘤來講，如果無血管生成其體積不會超過1～2 mm3，血管生成過程受局部腫瘤及宿主細(xì)胞釋放的促血管生成因子和抗血管生成因子作用。血管生成在腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，VEGF是最重要的血管生成因子[3-4]。VEGF是血小板衍生因子家庭成員之一，有5種異構(gòu)體。具有強(qiáng)大的誘導(dǎo)血管生成能力，并能增加血管通透性。它可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長及血管生成，增加血管通透性，為血管內(nèi)皮遷移和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供基質(zhì)。VEGF通過與內(nèi)皮細(xì)胞上的特殊受體作用，直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞分化增殖和遷移，促進(jìn)血管構(gòu)建及生成。加快基底膜降解，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞移動。

TNM分期越高及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者前列腺癌組織VEGF、MVD值明顯增高，說明VEGF參與了腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移。VEGF陽性者3年生存率和5年生存率顯著低于VEGF陰性胃癌患者(P＜0.01)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌的主要擴(kuò)散途徑，也是影響術(shù)后復(fù)發(fā)和5年生存率的主要原因之一。腫瘤通過腫瘤血管從宿主獲得營養(yǎng)，又通過腫瘤血管輸送給宿主大量腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤不斷生長和轉(zhuǎn)移。因此VEGF水平越高，患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)會越多。VEGF-C是重要的淋巴管生成因子，通過激活淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGFR-3受體，促進(jìn)腫瘤淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5]。VEGF-C由癌細(xì)胞自身合成，一旦發(fā)生胃癌，癌細(xì)胞就能合成VEGF-C，其表達(dá)不受腫瘤大小、生長部位、組織學(xué)類型及生長方式的影響。VEGF表達(dá)與MVD呈正相關(guān)，MVD是目前衡量腫瘤新生血管程度的常用指標(biāo)，也是反映惡性腫瘤生物學(xué)行為的重要參考指標(biāo)。本組結(jié)果顯示：胃癌患者M(jìn)VD高于正常對照，表明胃癌生長依賴于新生血管的形成，為癌組織快速生長提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

由于VEGF與胃癌發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)，因此VEGF近年成為治療的靶點(diǎn)，抑制腫瘤血管生成、阻斷腫瘤營養(yǎng)來源成為治療胃癌的新策略。在臨床工作中，對于老年進(jìn)展期胃癌患者應(yīng)重視VEGF的檢測，為治療及判斷預(yù)后提供重要參考指標(biāo)。

[1]Cabuk D,Basaran G,Celikel C,et al.Vascular endothelial growth factor,hypoxia-inducible factor1 alpha and CD34expressions in early-stage gastric tumors：relationship with pathological factors and prognostic impact on survival[J].Oncology,2007,72：111-117.

[2]閻洪濤,龔百生,董丹丹,等.p53和VEGF在前列腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2007,12(4)：242-245.

[3]沈承瀾,沈振斌,陳偉東.血管內(nèi)皮生長因子、缺氧誘導(dǎo)因子-1在胃癌中的表達(dá)及其對預(yù)后影響的研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2010,13(8A)：2460-2466.

[4]K?sem M,Tuncer I,Kotan C,et al.Significance of VEGF and microvascular density in gastric carcinoma[J].Hepatogastroenterology,2009,56(93)：1236-1240.

[5]Aurello P,Rossi Del Monte S,D'Angelo F,et al.Vascular endothelial growth factor C and microvessel density in gastric carcinoma：correlation with clinic pathological factors.Our experience and review of the literature[J].Oncol Res,2009,17(9)：405-411.