許邦發(fā)，韓 慧，謝中瓊，黃海燕，符生苗

(海南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)部，海南 海口 570311)

唐氏綜合征(Down's syndrome，DS)又稱21三體綜合征，是人類常見的染色體異常疾病，該病的發(fā)生起源于卵子或精子發(fā)生的減數(shù)分裂過程中染色體的不分離現(xiàn)象，通常是隨機(jī)發(fā)生的。其主要特征為智力低下、生長發(fā)育遲緩，常并發(fā)先天性心臟病及白血病等疾病。DS的發(fā)生嚴(yán)重影響人口素質(zhì)，給社會及家庭造成一定的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文分析2006年8月至2010年10月在我院確診的DS患者染色體核型，為產(chǎn)前篩查、遺傳咨詢、優(yōu)生優(yōu)育等提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年8月至2010年10月在我院遺傳室進(jìn)行染色體檢查的兒童294例，兒童就診原因是由于精神運(yùn)動發(fā)育遲緩，先天性心臟病等。年齡30 min～7歲。

1.2 方法

1.2.1 遺傳咨詢 對就診兒童及其雙親均進(jìn)行遺傳咨詢。

1.2.2 細(xì)胞遺傳學(xué)檢查 對就診兒童按人類常規(guī)外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)制作染色體標(biāo)本，每例患者均在無菌操作下抽取靜脈血3 ml，0.2%濃度肝素抗凝，取0.5 ml抗凝血接種于外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)基(湖南湘雅基因有限公司生產(chǎn))內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)，72 h后常規(guī)收獲制片，烤片，G顯帶。每例標(biāo)本選取30個(gè)中期分裂相并進(jìn)行核型分析，必要時(shí)加倍計(jì)數(shù)與分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢出率 本文294例就診兒童中發(fā)現(xiàn)168例唐氏綜合征患者，男孩107例，女孩61例。其中單純型21三體156例，占所檢出DS的92.86%；易位型8例，占所檢出DS的4.76%；嵌合型4例，占所檢出DS的2.38%，見表1。

表1 168例DS患者染色體核型

2.2 母親生育年齡 使用遺傳咨詢手段，成功獲得168例唐氏綜合征患者中的145例母親在生育該病患兒時(shí)的年齡為18～47歲。其中≤35歲110例，占75.86%；＞35歲35例，占24.14%，見表2。

表2 145例生育DS患者的母親生育年齡分布表

3 討論

唐氏綜合征在染色體病中發(fā)病率最高，新生兒的發(fā)病率約為1/700[1]，發(fā)病的主要原因是由于精、卵細(xì)胞在減數(shù)分裂過程中21號染色體的不分離所致。Antonarkis應(yīng)用DNA多態(tài)分析21三體患者額外染色體的來源[2]，結(jié)果表明95%的不分離現(xiàn)象來源于母親，僅5%來源于父親。多出的21號染色體破壞了正?；蚪M遺傳物質(zhì)的平衡狀態(tài)，因此導(dǎo)致患者出現(xiàn)智力低下、特殊面容、肌張力低下等癥狀。DS的智力低下和多數(shù)特異性面貌與D21S58-D21S42之間大約5 Mb的區(qū)域有關(guān)，特別是與D21S55-MX1(干擾素誘導(dǎo)蛋白P78)所在的亞區(qū)域密切相關(guān)(MX1位于21q22.3)，這些區(qū)段基因的過度導(dǎo)致SOD-1、Grat、Est等5種蛋白質(zhì)的表達(dá)量增加50%，形成表型異常[3]。

3.1 單純型21三體 本文168例唐氏綜合征患者中，單純型21三體156例，占92.86%，高于徐曉焱等[4]報(bào)道的87.09%?；颊吆诵蜑?7，XX(XY)，+21，可見單純型21三體是DS最常見的類型。此類型產(chǎn)生的原因是精子或卵子減數(shù)分裂過程中21號染色體的不分離，結(jié)果形成染色體數(shù)目異常的配子24，X(Y)，+21和配子22，X(Y)，-21，配子24，X(Y)，+21與正常的配子23，X(Y)受精后，產(chǎn)生47，XX(XY)，+21的21三體型患兒；而后者與正常配子結(jié)合后形成45，XX(XY)，-21的受精卵，由于21單體型不可能發(fā)育存活，所以所出生的嬰兒全部為21三體型。

3.2 易位型21三體 本文168例唐氏綜合征患者中，易位型21三體8例，占4.76%，其核型為46，XY，-14，+t(14q21q)、46，XX(XY)，-21，+t(21q21q)。該類型產(chǎn)生的原因是多余的21號染色體易位到其他染色體上而形成一條異常的易位染色體。盡管患者的染色體總數(shù)仍為46，但就21號染色體而言是三體型，是一種不平衡的易位。此類患者可以是新生易位，也可以是由親代遺傳而來。如果親代母親為45，XX，-14，-21，+t(14q21q)平衡易位攜帶者，那么該攜帶者的生殖細(xì)胞形成過程中可產(chǎn)生23，X、22，X，-14，-21，+t(14q21q)、23，X，-14，+t(14q21q)、22，X，-21等4種不同的配子。在與正常的個(gè)體婚配后，可形成4種核型的受精卵：①正常的二倍體核型。②與母親核型相同的平衡易位核型。③易位型先天愚型的核型。④21單體型，該核型的胚胎基本發(fā)生流產(chǎn)[5]。如果親代父母之一為 45，XX，-21，-21，+t(21q21q)平衡易位攜帶者，那么所出生的嬰兒全部為21三體型。

3.3 嵌合型21三體 本文168例唐氏綜合征患者中，嵌合型21三體4例，占2.38%。其核型為46,XX(XY)/47，XX(XY)，+21。該類患者發(fā)生于受精卵在前幾次卵裂過程中不分離。根據(jù)染色體發(fā)生不分離的時(shí)間早晚，嵌合型中正常二倍體細(xì)胞與21三體型細(xì)胞數(shù)目的比例可以不同，其患者的臨床癥狀也有較大差別。有學(xué)者認(rèn)為21三體比例在9%以下時(shí)，臨床上可不出現(xiàn)任何癥狀[6]。本文4例嵌合型DS患者中異常核型細(xì)胞所占比例分別為83.25%、89.31%、95.65%和19.72%，其中異常核型細(xì)胞占19.72%的患者的臨床癥狀明顯比前三者輕。

3.4 母親生育年齡的影響 有資料顯示，卵細(xì)胞長期接受內(nèi)外環(huán)境因素的影響，并自身不斷老化，這些都可能導(dǎo)致不分離發(fā)生，所以高齡母親理論上在同樣環(huán)境下易產(chǎn)生先天愚型兒[7]。出生唐氏綜合征患者的比例在20歲的母親約1/2 000，30歲母親約1/1 000，40歲母親約1/100，在45歲以上的母親高達(dá)1/50[8]。本文168例唐氏綜合征患者中，通過遺傳咨詢方式成功調(diào)查145例DS患者的母親生育該患者的年齡，其中生育年齡≤35歲的110例，占所調(diào)查母親的75.86%；生育年齡＞35歲的35例，占所調(diào)查母親的24.14%。本文所調(diào)查中出現(xiàn)年輕母親生育唐氏兒比例較大的原因可能與目前生育年齡提前，年輕孕婦基數(shù)多，并受多種致畸因素影響有關(guān)。

3.5 預(yù)防 目前對唐氏綜合征尚缺乏有效的治療方法，因此預(yù)防唐氏兒的出生顯得十分重要。通過孕早、中期孕婦血中游離β絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、甲胎球蛋白(AFP)、妊娠相關(guān)蛋白A(PAPPA)等檢測，再結(jié)合B超檢查，可將一定比例的唐氏綜合征檢測出來。對產(chǎn)前篩查結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)的胎兒，通過羊水穿刺、臍血穿刺和絨毛活檢等技術(shù)作染色體核型分析可以確診?？傊訌?qiáng)優(yōu)生遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查等工作，可以有效減少唐氏綜合征患者的出生，從而提高整體人口素質(zhì)。

[1]鄺 璐,蔡燕娜,華 亮,等.廣東地區(qū)394例唐氏綜合征患者細(xì)胞遺傳學(xué)分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2009，17(1)：43,35.

[2]王培林.遺傳病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2000：26-28.

[3]李 怡,郝冰濤,王應(yīng)太,等.D21S1409和D21S11基因座在唐氏綜合征診斷中的應(yīng)用[J].河南醫(yī)學(xué)研究,2002,11(4)：301-303.

[4]徐曉焱,張書捷,李福娟,等.牡丹江地區(qū)62例唐氏綜合征的細(xì)胞遺傳學(xué)分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2008,16(5)：50,61.

[5]李 璞.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2003：94-95.

[6]左 伋.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)[M].4版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2004：182-184.

[7]王逢會,霍滿鵬,蒲力群,等.21三體綜合征的細(xì)胞遺傳學(xué)分析[J].延安大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)科學(xué)版,2007,5(4)：1-2.

[8]夏家輝.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2004：161.