周天紅，孫 凌，郭 杰

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222)

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的許多臨床觀察顯示，非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者的陽(yáng)性及陰性癥狀均有可靠療效，且不良反應(yīng)少，尤其是錐體外系不良反應(yīng)較典型抗精神病藥物輕微，因而得到廣泛應(yīng)用。然而，這類藥物引起的糖脂代謝紊亂等副作用也引起了大家的關(guān)注。為進(jìn)一步了解阿立哌唑和奧氮平對(duì)精神分裂癥患者超敏C反應(yīng)蛋白和糖脂代謝的影響，進(jìn)行了以下臨床觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 入組條件：① 2008年1月—2010年10月在本院住院或門(mén)診治療的精神分裂癥患者；②符合《國(guó)際疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)精神與行為障礙分類第10版 》(ICD-10 )中的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③ 年齡20～50歲；④ 排除心血管、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)、感染、腫瘤等軀體疾病，女性患者排除妊娠期、哺乳期及月經(jīng)期，近0.5年內(nèi)未服用激素或免疫調(diào)節(jié)劑，2周內(nèi)未服用抗精神病藥物。

符合入組條件的精神分裂癥患者共計(jì)60例，分為阿立哌唑組和奧氮平組，每組各30例。性別：阿立哌唑組男性患者14例，女性患者16例；奧氮平組男性患者15例，女性患者15例。年齡：阿立哌唑組20～50歲，平均(37.4±7.19)歲；奧氮平組20～50歲，平均(38.1±7.07)歲。病程：阿立哌唑組1個(gè)月～27年，平均(81.44±9.09)個(gè)月；奧氮平組1個(gè)月～25年，平均(85.97±8.13)個(gè)月。兩組在性別、年齡、病程方面差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。

1.2方法 ① 用藥方法：阿立哌唑組從5 mg/d起始，視病情變化增加藥物劑量，每次增加5 mg，最大劑量30 mg/d，治療劑量15～30 mg/d，平均劑量(15.9±9.9) mg/d；奧氮平組從5 mg/d起始，隨病情變化增加劑量，每次增加5 mg,最大劑量20 mg/d，平均劑量(15.1±5.1) mg/d。② 檢測(cè)方法：患者于治療前和治療后第4、8、12周末分別采集血樣。采血時(shí)間均于清晨6:00～7:00抽取肘靜脈血7 ml。分離血清用于檢測(cè)hs-CRP、空腹血糖、三酰甘油、膽固醇、HDL、LDL、APoA1、APoB。③ 試劑和儀器：hs-CRP試劑由Orion診斷公司提供。三酰甘油、膽固醇試劑由日本Sysmex提供。HDL、LDL試劑由日本和光純藥工業(yè)株式會(huì)社提供。APoA1、APoB試劑由英國(guó)Randox公司提供。儀器采用東芝TBA-120FR全自動(dòng)生化分析儀。④統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS15.0軟件包進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

治療前兩組各值差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。 在治療后的第4、8、12周末，阿立哌唑組hs-CRP、空腹血糖、三酰甘油、膽固醇、LDL、APoB均呈增高趨勢(shì)，HDL、APoA1呈下降趨勢(shì)，與治療前比較差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。 在治療的第8、12周末，奧氮平組hs-CRP、空腹血糖、三酰甘油、膽固醇、LDL、APoB呈增高趨勢(shì)，而HDL、APoA1呈下降趨勢(shì)，與治療前比較，差異均具顯著性(P<0.01)。 在治療后的第8、12周末，阿立哌唑組和奧氮平組的各值比較，差異均具有顯著性(P<0.01)，其中，奧氮平組的hs-CRP、空腹血糖、三酰甘油、膽固醇、LDL、APoB明顯高于阿立哌唑組，HDL、APoA1明顯低于阿立哌唑組。見(jiàn)表1。

表1 阿立哌唑與奧氮平兩組治療前后hs-CRP及糖脂代謝指標(biāo)的比較

3 討論

隨著非典型抗精神病藥廣泛使用的同時(shí)，這類藥物引起的代謝綜合征(metabolic syndrome，MS) 如體重增加、糖脂代謝紊亂亦越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外研究者的關(guān)注[1，2]。上述不良反應(yīng)可能成為增加患者心血管疾病、糖尿病及內(nèi)分泌紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也是影響患者治療依從性的重要原因之一。

hs-CRP 是肝臟合成的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其在炎癥急性反應(yīng)期，肝細(xì)胞在炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF) 等的誘導(dǎo)下合成并釋放入血。hs-CRP 是機(jī)體的一種重要的防御因子，與相應(yīng)的配體結(jié)合，激活單核吞噬細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)，并清除體內(nèi)的病原性物質(zhì)。 研究表明，血清hs-CRP 水平能夠預(yù)測(cè)亞臨床的心腦動(dòng)脈粥樣硬化患者心腦血管事件的發(fā)生[3，4]，且與冠心病(CHD)、糖尿病腎病(DN)和急性腦梗死(ACI)等有著密切的聯(lián)系。血清hs-CRP水平可作為一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)CHD、DN 和ACI的病情[5]。

本研究顯示，在治療后的第8、12周末，奧氮平組hs-CRP明顯高于阿立哌唑組，也就預(yù)示著奧氮平較阿立哌唑更容易增加精神分裂癥患者冠心病、糖尿病腎病、急性腦梗死的發(fā)生。這可能與奧氮平與氯氮平的作用機(jī)制相似有關(guān)[6]，有研究表明，IL-6與氯氮平的劑量有關(guān)，而白細(xì)胞介素會(huì)刺激肝臟產(chǎn)生急性期反應(yīng)蛋白(hs-CRP), 參與糖脂代謝紊亂及動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平不僅引起hs-CRP的顯著增高，還引起空腹血糖的增高和血脂代謝指標(biāo)的異常，其中，APoA1 和APoB 異常除見(jiàn)于肝腎疾病、糖尿病和內(nèi)分泌代謝疾病外,主要作為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ACVD)危險(xiǎn)因素，用于ACVD危險(xiǎn)程度劃分、預(yù)防和治療[8]。因此，奧氮平所致糖脂代謝的紊亂增加了精神分裂癥患者罹患糖尿病、心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但奧氮平引起糖脂代謝紊亂是否與hs-CRP有關(guān)，尚需進(jìn)一步的研究。

阿立哌唑作為喹啉類衍生物，其對(duì)突觸前D2受體和5-HT1A受體有部分激動(dòng)作用，對(duì)5-HT2A受體有拮抗作用，這種作用導(dǎo)致阿立哌唑?qū)颊唧w重、糖脂代謝影響非常微弱[9]。本研究得到了證實(shí)，且發(fā)現(xiàn)阿立哌唑?qū)s-CRP的影響也非常輕微。

總之，在對(duì)體重、糖脂代謝方面，阿立哌唑的影響非常小，更有利于提高患者服藥的依從性與生活質(zhì)量，更有利于社會(huì)功能的康復(fù)。而奧氮平對(duì)糖脂代謝的影響值得關(guān)注與更深入的研究，且提示臨床醫(yī)生在治療過(guò)程中要注意糖脂代謝的監(jiān)測(cè)，以降低糖尿病和心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。

1 吉中孚.第二代抗精神病藥安全性評(píng)價(jià).中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2008,8(4):257

2 Tschoner A，Engl J，Laimer M，etal． Metabolic side effects of antipsychotic medication．Internation journal of clinical practice，2007,61(8):1356

3 Rizzo M，Corrado E，Coppola G，etal． Prediction of cerebrovascular and cardiovascular events in patients with subclinical carotid atherosclerosis:the role of C-reactive protein． J Investig Med，2008,56:32

4 Ridker P M． Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention． Circulation，2003，107:363

5 張龍鋒,王勇,焦志軍.血清hs-CRP 的水平變化及其臨床意義.標(biāo)記免疫分析與臨床，2011,18(2):121

6 舒良,劉平.新型非典型抗精神病藥奧氮平.中華精神科雜志,1999,32:123

7 Kendler K S, Gatz M, Gander C O,etal. A sewedish national in study of life time major depression. Am J Psychiatry, 2006,163:109

8 莊一義.載脂蛋白A1 和B 的參考值及臨床意義.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2006,14(2):263

9 Laurie Barclay. Aripiprazole saf, effective in schizophrenia. Schizoaffective Disorder,2003,60:681