黎璐平，劉永紅，嚴(yán)少康，肖 芳，劉永瓊*

(1．武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，綠色化工過程省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗室，新型反應(yīng)器與綠色化學(xué)工藝湖北省重點(diǎn)實(shí)驗室，湖北 武漢 430074；2.湖北省襄樊市中心醫(yī)院，湖北 襄樊 441021)

0 引 言

頭孢克肟(cefixime)是日本藤澤(Fujisawa)公司于1980年開發(fā)[1]的第一個口服有效的第三代頭孢菌素的抗生素，對革蘭氏陰性菌具有強(qiáng)力抗菌活性.因其具有抗菌譜廣，半衰期長，交叉耐藥小，用藥劑量小和適應(yīng)癥廣等特點(diǎn)，收載于我國藥典[2]，而廣泛應(yīng)用于臨床.

由于頭孢克肟屬于難溶性藥物，生物利用度低，因此提高其生物利用度具有很重要的臨床意義.所以頭孢克肟的溶解度數(shù)據(jù)對研究頭孢克肟的新劑型、新制劑具有重要的參考價值.本研究對頭孢克肟在水中和人工腸液溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行了測定和關(guān)聯(lián).

1 實(shí)驗部分

1.1 實(shí)驗儀器、原料和試劑

實(shí)驗儀器：AB204-N分析天平(上海梅特勒公司)；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(上海東璽制冷儀器設(shè)備有限公司)；紫外可見分光光度計(UV-VIS8500型，上海天美科學(xué)儀器有限公司)；SZ-93自動雙重純水蒸餾器(上海亞榮生化儀器廠)；KQ5200DB型數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；SHA-B恒溫振蕩器(金壇市恒豐儀器廠).

實(shí)驗原料和試劑：頭孢克肟原料藥(浙江麗水新三和動物保健品廠提供，批號：20090408，HPLC測定質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.32%)；磷酸二氫鉀和氫氧化鈉均為分析純試劑；蒸餾水，自制.

1.2 實(shí)驗方法

測定溶解度的常用方法有平衡法和合成法[3].平衡法是將被測物系在某一溫度下恒溫攪拌一定時間，靜置后分析上層溶液的組成作為該溫度下溶質(zhì)的溶解度.合成法是在被待測物系組成已精準(zhǔn)測定的條件下，通過觀測物系中固相的消失來確定溶解度.平衡法測定出的物質(zhì)的溶解度數(shù)據(jù)，是指物質(zhì)溶解達(dá)到真實(shí)溶解平衡的數(shù)據(jù),而合成法對測定達(dá)到溶解平衡較快的物系有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn).

本實(shí)驗采用平衡法測定頭孢克肟的溶解度.

1.2.1 平衡時間的確定[4]在具塞錐形瓶中加入一定量的蒸餾水和過量的頭孢克肟，將錐形瓶放入恒溫加熱磁力攪拌器中，設(shè)定溫度(25±1)℃，分別于0.5、1、2、4、6、9、12、24、36吸取上層清液適量，經(jīng)0.45 μm濾膜過濾，取續(xù)濾液1 mL，稀釋100倍后，用紫外分光光度儀測定其吸光度，并計算出該溫度下頭孢克肟的溶解度.

1.2.2 不同溫度下頭孢克肟在水和人工腸液的溶解度測定a.不同溫度下頭孢克肟在水的溶解度測定.在6個具塞錐形瓶加入一定量的蒸餾水和過量的頭孢克肟，分別放入設(shè)定溫度為(25±1) ℃、(30±1) ℃、(35±1) ℃、(40±1) ℃、(45±1) ℃、(50±1) ℃、 (60±1) ℃的恒溫加熱磁力攪拌器中，在12、24、36 h吸取上層清液適量，經(jīng)孔徑為0.45 μm濾膜過濾，取續(xù)濾液1 mL，稀釋100倍后，用紫外分光光度儀測定其吸光度，以分析結(jié)果不再變化的時間作為體系達(dá)到平衡的時間，并計算出各溫度下頭孢克肟的溶解度.

b.不同溫度下頭孢克肟在人工腸液的溶解度測定. 人工腸液的配制：取磷酸二氫鉀6.8 g，加水500 mL使溶解，用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8，取胰酶10 g，加水量使溶解，將兩液混合后，加水稀釋至1 000 mL即得.(中國藥典ChP.2010附錄175)

溶解度測定：在6個具塞錐形瓶加入一定量的人工腸液和過量的頭孢克肟后，其余同1.2.2(a)法操作測得頭孢克肟在不同溫度下人工腸液中的溶解度.

2 實(shí)驗結(jié)果和討論

2.1 頭孢克肟的溶解度

2.1.1平衡時間的確定 以蒸餾水為溶劑，25 ℃不同時間下測得的頭孢克肟的溶解度如表1所示.

表1 頭孢克肟的溶解度與時間的關(guān)系

由表1可知：體系在12 h后溶解基本達(dá)到平衡，即可認(rèn)為是頭孢克肟在該溫度下的溶解度.因此，溶解平衡時間確定為12 h.實(shí)驗中為確保溶解平衡的建立，均采用恒12 h后取樣分析，取三次結(jié)果的平均值.

2.1.2 不同溫度下頭孢克肟在水和人工腸液的溶解度 不同溫度下測定的頭孢克肟在2種溶解體系中的溶解度如表2所示.

2.2 溶解度數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)

對于測得的溶解度數(shù)據(jù)，采用以下三種方法關(guān)聯(lián)溶解度數(shù)據(jù).

表2 不同溫度下頭孢克肟在2種溶解體系中的溶解度

2.2.1 理想溶液模型 根據(jù)固液相平衡的熱力學(xué)原理[5]，在溶解達(dá)到平衡時，固體的溶解度(x)隨溫度(T)變化的關(guān)系可以表示為[6]：

(1)

式(1)中：Hm為熔化熱；T為熔點(diǎn)；R為氣體常數(shù).

Prausnitz等曾指出，在遠(yuǎn)離臨界區(qū)域的有限溫度范圍內(nèi)真實(shí)溶液中的組分的活度系數(shù)對溫度的依賴是微弱的.據(jù)此，在一定溫度和溶解度范圍內(nèi)X與熱力學(xué)溫度T之間有如下簡化方程[7]：

(2)

式(2)中：A、B為方程參數(shù).

進(jìn)一步將溶解度ρ轉(zhuǎn)換為x，將頭孢克肟在水中的溶解度結(jié)果對上式進(jìn)行關(guān)聯(lián)，水和人工腸液溶解體系關(guān)聯(lián)結(jié)果如圖1和圖2所示.關(guān)聯(lián)得到A，B值見表3和表4.

圖1 水中l(wèi)nx與1/T的線性關(guān)系

圖2 人工腸液中l(wèi)nx與1/T的線性關(guān)系

表3水中關(guān)聯(lián)方程參數(shù)

Table 3 Parameters of correlation equations of water

溶解度模型經(jīng)驗參數(shù)ABC相關(guān)系數(shù)R2理想溶液模型6.668 1-4 012.70.994 1經(jīng)驗方程1191.95-1.3040.002 20.999 9經(jīng)驗方程2-318.70711 162.57148.1820.999 9

表4 人工腸液關(guān)聯(lián)方程參數(shù)

2.2.2 經(jīng)驗方程1 徐衡等人[8]等用方程(3)對三種物系的溶解性進(jìn)行回歸，得到了較好的結(jié)果.本文也采用此方法對頭孢克肟在水和人工腸液體系的溶解度進(jìn)行關(guān)聯(lián).

x=A+BT+CT2

(3)

式(3)中：x為頭孢克肟的溶解度(摩爾分?jǐn)?shù))，T為絕對溫度.

由(3)式回歸，得到關(guān)聯(lián)結(jié)果見圖3和圖4.經(jīng)驗參數(shù)A，B，C的值見表3和表4.計算得到的頭孢克肟在各溶解體系中的溶解度(摩爾分?jǐn)?shù))及誤差如表5和表6所示.

圖3 水中x與T的線性關(guān)系

圖4 人工腸液中x與T的線性關(guān)系

表5不同溫度下水中頭孢克肟的溶解度x(摩爾分?jǐn)?shù))實(shí)驗值和計算值及相對誤差

Table 5 Experimental value，calculated value and relative error of the solubility of Cefixime in water under different temperature

溫度/(T/K)實(shí)驗值/(10-3 mol/L)計算值理想溶液/(10-3 mol/L)相對誤差/%經(jīng)驗方程1/(10-3 mol/L)相對誤差/%經(jīng)驗方程2/(10-3mol/L)相對誤差/%298.151.191.12-5.581.19-2.071.18-1.28303.151.401.400.141.28-1.841.410.79308.151.671.744.291.49-1.581.712.47313.152.052.144.461.80-1.322.081.53318.152.582.621.552.23-1.092.55-1.13323.153.223.18-1.082.76-0.913.14-2.40333.154.794.62-3.394.16-0.654.841.10平均誤差%0.06-1.350.16

表6 不同溫度下人工腸液中頭孢克肟的溶解度x(摩爾分?jǐn)?shù))實(shí)驗值和計算值及相對誤差

2.2.3 經(jīng)驗方程2 Apelblat等人[9]假定溶液的熱焓隨溫度作線性變化，從Clausius-Clapeyron方程推得溶解度隨溫度變化的關(guān)系為[10]：

(4)

式(4)中：x為頭孢克肟的溶解度(摩爾分?jǐn)?shù))，T為絕對溫度.

由(4)式回歸，得到經(jīng)驗參數(shù)A、B、C值，如表3和表4所示，計算得到的頭孢克肟在各溶解體系中的溶解度(摩爾分?jǐn)?shù))及誤差如表5和表6所示.

3 結(jié) 語

a．通過平衡實(shí)驗，確定頭孢克肟平衡時間為12h.在常壓和298.15～333.15 K下，頭孢克肟在純水溶液和人工腸液中的溶解度均隨溫度的增加而增大.

b．頭孢克肟在水溶液中溶解實(shí)驗數(shù)據(jù)用理想溶液模型和經(jīng)驗方程進(jìn)行關(guān)聯(lián)，相關(guān)系數(shù)R值均在0.999以上，表明頭孢克肟在水溶液中溶解行為可近似為理想溶液.

c．頭孢克肟在人工腸液中的溶解實(shí)驗數(shù)據(jù)分別用理想溶液模型和經(jīng)驗方程進(jìn)行了關(guān)聯(lián)，關(guān)聯(lián)效果也較為好，其中在理想溶液模型中誤差為最小，經(jīng)驗方程2其次.

d．采用經(jīng)驗方程2對實(shí)驗數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)，計算值與實(shí)驗值吻合良好，溶解度關(guān)聯(lián)結(jié)果驗證了Apelblat等人的假定是合理的.

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