狄劍士，劉 欣，王 俊，畢經(jīng)旺，王寶成

腫瘤生長轉(zhuǎn)移依賴于新生血管形成，通過抑制新生血管治療可提高化療、放療的有效性，并且可能通過抗血管生成治療使腫瘤血管正常化，達(dá)到控制腫瘤的目的。為此，筆者采用重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）聯(lián)合化學(xué)藥物治療晚期非小細(xì)胞性肺癌26例，并與單用化療藥物為對(duì)照組，比較其效果，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共53例，采用同期非隨機(jī)對(duì)照研究方法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。詳見表1。

1.2 方法 試驗(yàn)組：恩度注射液（山東煙臺(tái)先聲麥得津生物工程有限公司產(chǎn)品，S20050088）15 mg加入500 ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注，滴注時(shí)間3～4 h，第 1～14 天；紫杉醇 70 mg/m2，第 1、8 天；順鉑（DDP）40 mg/m2，第 2～3 天；紫杉醇前 1 d 晚 11 時(shí)和當(dāng)天早晨6時(shí)分別口服地塞米松片9.5 mg，預(yù)防出現(xiàn)過敏反應(yīng)。對(duì)照組：紫杉醇和順鉑的使用同上述試驗(yàn)組的方法，均為21 d為1周期。所有患者治療期間定期檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖及心肌酶譜。每2周期行CT檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 療效與毒性評(píng)價(jià) 根據(jù)（RECIST）實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），以 CR+PR 計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）指患者隨機(jī)入組給藥時(shí)至任何有記錄的病變進(jìn)展之日或任何原因引起的病死之日的時(shí)間。毒性反應(yīng)按照NCICTC 3.0版的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)。

表1 兩組患者的一般資料

2 結(jié) 果

2.1 療 效 試 驗(yàn) 組 CR 2例 （7.7%），PR 6例（23.1%），SD 8 例（30.8%），PD 10 例（38.5%），RR為30.8%，DCR為61.5%；對(duì)照組無CR患者，PR 6例 （22.2%），SD 6 例 （22.2%），PD 15 例 （57.7%），RR為22.2%，DCR為44.4%，兩組相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01），試驗(yàn)組DCR與對(duì)照組相比，也有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。試驗(yàn)組中位TTP為7.5個(gè)月，對(duì)照組中位TTP為4個(gè)月，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。

2.2 不良反應(yīng) 最常見不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，均為輕度。其中，Ⅰ～Ⅱ血紅蛋白減少、白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率在試驗(yàn)組中分別為42.3%（11/26）、50.0%（13/26）、38.5%（10/26）， 在對(duì)照組中分別為 48.2%（13/27）、51.9%（14/27）、37.0%（10/27），兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；兩組各有1例出現(xiàn)Ⅳ度白細(xì)胞降低。骨髓抑制多發(fā)生化療后7～10 d，給予患者促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞刺激因子、血小板生成素等治療后各項(xiàng)指標(biāo)均可恢復(fù)正常。胃腸道反應(yīng)方面，兩組惡心發(fā)生率分別為69.2%（18/26）和 66.7%（18/27），統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著性差異（P>0.05），予以止吐處理1～3 d后緩解。試驗(yàn)組有1例患者出現(xiàn)咯血，經(jīng)止血治療停止。試驗(yàn)組有2例患者出現(xiàn)心電圖異常，對(duì)照組僅1例患者心電圖出現(xiàn)輕度ST段和T波異常，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P>0.05），兩組均未見心絞痛、高血壓等其它心血管不良反應(yīng)，也未觀察到血栓形成和皮疹（表2）。

表2 兩組發(fā)生不良反應(yīng)情況

3 討 論

晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌主要采取以化療為主的綜合治療，其中分子靶向治療是近年來研究的新熱點(diǎn)。1971年Folkman提出腫瘤生長依賴血管形成的概念，并提出通過阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)的供給，從而達(dá)到抑制或消除腫瘤細(xì)胞的學(xué)說。腫瘤血管生成是一個(gè)多因子參與的多步驟過程，阻斷其中任何一個(gè)步驟都將阻止腫瘤血管生成。Endostatin是膠原XVⅢ C未端的一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為20000的片段，能特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及血管形成，使腫瘤處于休眠狀態(tài)，從而抑制腫瘤生長[1]。它能使腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與凋亡重新恢復(fù)到平衡狀態(tài)且無細(xì)胞毒性，抗癌譜廣，不產(chǎn)生耐藥[2]。恩度是Endostatin的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，在母體的N端添加了9個(gè)氨基酸殘基序列，較Endostatin對(duì)蛋白酶、酸、熱等穩(wěn)定性更佳，并且是一種廣譜的血管生成抑制劑，能夠阻斷多種血管生長因子誘導(dǎo)的血管生成。王金萬等于2003-04～2004-06觀察了恩度對(duì)NSCLC患者的療效，結(jié)果表明恩度可以明顯提高晚期NSCLC的RR和中位TTP[4]。紫杉醇聯(lián)合順鉑方案是目前NSCLC常用的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，其總有效率達(dá)46%[5]。紫杉醇是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物，其作用機(jī)理系通過作用于微管或微管蛋白系統(tǒng)，促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，并且防止去多聚化過程，從而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。

筆者采用恩度注射液聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療晚期NSCLC，以治療晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)二線方案,紫杉醇和順鉑治療為對(duì)照組，觀察了療效和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為30.8%和22.2%（P<0.01），疾病控制率分別為61.5%和44.4%（P<0.01），試驗(yàn)組中位TTP為7.5個(gè)月，對(duì)照組中位TTP為4個(gè)月，差異顯著（P<0.01）。研究提示恩度注射液聯(lián)合紫杉醇二線方案治療晚期NSCLC有可能提高患者的RR 、DCR和TTP。在毒性反應(yīng)方面，二組最常見的是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，僅個(gè)別患者出現(xiàn)短暫的心電圖改變但未出現(xiàn)明顯增加心臟不良反應(yīng)。所有不良反應(yīng)予以對(duì)癥處理后可恢復(fù)正常。這說明恩度并不增加化療的不良反應(yīng)。

綜上所述，恩度聯(lián)合TP方案治療NSCLC具有相同作用，與單純化療相比能改善晚期NSCLC的有效率，顯著延長患者TTP，并不增加TP方案的毒性反應(yīng)，是安全有效治療晚期NSCLC方案。值得臨床進(jìn)一步深入研究。

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[3]Yokoyama Y,Dhanabal M,Griffioen AW,et al.Synergy between angiostatin and endostatin:Inhibition of ovarian cancer growth[J].Cancer Res,2000,60(8):2190-2196.

[4]王金萬，孫 燕，劉 永，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究[J].中國肺癌雜志，2005，8(4)：283-290.

[5]周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006.549.