鄧敬鋒 邵汛帆 史建軍 鄭乃瑩

廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院放療三科，廣東廣州510095

鼻咽癌是我國華南地區(qū)最常見惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)約有60%～80%患者在就診時(shí)已經(jīng)有頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，并且Ⅲ、Ⅳ期的鼻咽癌患者約占患者總數(shù)的70%[1]。所以如何提高中晚期鼻咽癌的療效是腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中的重要研究方向。本研究著重探討全身熱療聯(lián)合放、化療治療Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例鼻咽癌均經(jīng)鼻咽鏡活檢病理確診為未分化型（非）角化性癌。治療前完善鼻咽部CT/MRI、胸部x線攝片、腹部B超及全身骨ECT掃描等檢查，并按2008年廣州分期均為Ⅲ、Ⅳa期患者（部分患者初為92福州分期，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)重新予以修訂）。全部入組患者均未曾接受過放療、化療或其他抗腫瘤治療，并滿足以下條件：①年齡18～60歲之間；②卡氏評(píng)分70分以上；③無高血壓、冠心病、心律失?；蜃渲惺罚虎軟]有血液病以及明顯出血傾向；⑤沒有嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾??；⑥無過敏體質(zhì)；⑦外周血象白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞3.5×109/L，血小板＞100×109/L；⑧肝腎功能、心電圖和（或）心臟彩超及肺功能正常；⑨無其他放、化療禁忌證。見表1。

1.2 治療方法

60例患者隨機(jī)分為熱放化組和放化組。熱放化組21例；放化組39例。兩組均接受外照射放療及全身化療。熱放化組則應(yīng)用先科SRI全身熱療系統(tǒng)在順鉑化療當(dāng)天進(jìn)行全身熱療，亦為每3周一次，熱療當(dāng)天仍接受放療。

1.2.1 放療方法 仰臥面膜體位固定，模擬機(jī)或CT定位，普通或三維適型（調(diào)強(qiáng)）制定放療計(jì)劃，用Varian 23EX直線加速器6 MV X線照射，每次2～2.2 Gy，每日1次，每周治療5 d，鼻咽部總劑量70～76 Gy，頸部治療劑量60～64 Gy，預(yù)防劑量50～55 Gy。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2.2 化療方法 全身化療為同步化療和輔助化療相結(jié)合。同步化療于放療第1周開始進(jìn)行，順鉑80 mg/m2，加500 mL生理鹽水靜脈滴注，第1天，每3周1次；輔助化療于放療結(jié)束后3周開始，采用PF方案，順鉑80 mg/m2，加500 mL生理鹽水靜脈滴注，第1天；另加氟尿嘧啶500 mg/m2，加入500 mL5%葡萄糖溶液靜脈滴注1～5 d，每3周重復(fù)?？偦煰煶滩怀^6個(gè)周期。

1.2.3 全身熱療方法 加熱前留置直腸傳感器測溫，治療溫度設(shè)置為39.8～40.5℃。達(dá)到治療溫度后予靜脈輸注順鉑化療藥，并恒溫2 h。具體操作如下：①熱療前一天進(jìn)少渣飲食，術(shù)晨禁食；②術(shù)晨停留尿管及靜脈通道；③加熱前留置直腸及體表傳感器測溫，并做好記錄；④接駁心電監(jiān)護(hù)儀，測血壓每15分鐘一次；⑤加熱開始后適當(dāng)鎮(zhèn)靜及吸氧；⑥靜脈補(bǔ)液，約500 mL/h，并記錄出入量；⑦達(dá)到治療溫度后予靜脈輸注順鉑化療，并在該溫度下恒溫2 h；⑧恒溫結(jié)束后返病房測量各生命體征，檢查全身皮膚情況，并繼續(xù)余下化療；⑨打印并保存熱療曲線圖。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組患者開始放療后均每周進(jìn)行間接鼻咽鏡和體格檢查，每3周查鼻咽纖維鏡，詳細(xì)記錄腫瘤消退情況；DT 36 Gy放療后及DT 70 Gy放療后復(fù)查鼻咽及頸部CT或MRI。治療結(jié)束后3個(gè)月進(jìn)行近期療效評(píng)定，療效按WHO實(shí)體瘤近期療效客觀評(píng)價(jià)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）、進(jìn)展（PD），化療不良反應(yīng)亦按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，而放射治療毒副反應(yīng)則按美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

1.4 隨訪

所有患者在治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2年以上每6個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、血象、肝腎功能、鼻咽鏡、鼻咽CT或MRI、胸片、腹部B超，部分患者行腦部CT、骨ECT或PET/CT等檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，療效比較主要進(jìn)行x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較

兩組患者均按計(jì)劃完成放療，放化療組39例患者共接受101個(gè)療程的全身化療，人均2.6（1～6）個(gè)療程；熱放化療組21例患者共接受84個(gè)療程的全身化療，人均2.9（1～6）個(gè)療程；另外共接受63次全身熱療，人均2.2（1～4）次，治療溫度39.5～40.5℃，中位治療溫度40.0℃。

治療全部結(jié)束后3個(gè)月進(jìn)行近期療效評(píng)定。兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者鼻咽癌治療后完全緩解比例 [n（%）]

鼻咽部腫瘤放療消退劑量熱放化療組均數(shù)為52.38 Gy，常規(guī)放化療組為64.10 Gy，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；頸部淋巴結(jié)放療消退劑量熱放化療組為46.19 Gy，常規(guī)放化療組為54.35 Gy，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 急性毒副反應(yīng)比較

兩組患者均能按計(jì)劃完成治療，兩組的白細(xì)胞下降、急性口咽黏膜反應(yīng)及頸部皮膚反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。熱放化療組有2例出現(xiàn)熱療后當(dāng)天的腰背部及小腿側(cè)水皰，適當(dāng)護(hù)理后3 d內(nèi)痊愈。見表3。

2.3 遠(yuǎn)期不良反應(yīng)比較

截止至2011年1月（隨訪時(shí)間為6～22個(gè)月）的隨訪期內(nèi)，熱放化療組出現(xiàn)張口受限2例，頸部軟組織纖維化5例，放射性齲齒3例，急性軟組織蜂窩織炎1例；放化療組出現(xiàn)張口受限3例，頸部軟組織纖維化7例，放射性齲齒5例。差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組均暫未出現(xiàn)放射性腦病、放射性脊髓炎及放射性顱神經(jīng)損傷等副反應(yīng)。

3 討論

Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌患者足量放、化療后頸鼻咽病灶和（或）頸部淋巴結(jié)殘留是個(gè)治療上的難題。如果局部增加放療劑量有可能導(dǎo)致皮膚放射性潰瘍、頸部纖維化、后組顱神經(jīng)受損傷等嚴(yán)重的放療后遺癥；如果不加量照射，對(duì)于放、化療后殘留者，無疑增加了局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。局部復(fù)發(fā)后即使再行放化療，5年總生存率不超過20%[2]。

熱療作為一種新的輔助治療，通過各種方式產(chǎn)生的高熱對(duì)腫瘤細(xì)胞有以下特點(diǎn)：①對(duì)M期及S期腫瘤細(xì)胞敏感，容易殺傷[3]；②可殺傷對(duì)電離輻射及某些抗癌藥物不敏感的腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞；③對(duì)低pH值的細(xì)胞有更大的殺傷作用；④局部高熱可以增加機(jī)體抗腫瘤免疫[4]。

單獨(dú)熱療盡管可以取得一定療效，但有效率較低，而且即使有效的患者，臨床緩解時(shí)間也較短，故臨床一般不主張單獨(dú)熱療[5]。目前，順鉑仍是鼻咽癌化療方案中的重要組成部分，而且順鉑的細(xì)胞毒性隨溫度升高呈線性增加趨勢[6]。陳衛(wèi)星等[7]也觀察到順鉑的細(xì)胞毒作用與溫度高低呈依耐性，當(dāng)MKN45細(xì)胞毒作用為50%時(shí)，37℃、40℃、41.5℃、43℃30 min所需的順鉑劑量大約為 80 μg/mL、30 μg/mL、10 μg/mL 和 6 μg/mL。說明隨著溫度的升高，取得同樣的細(xì)胞毒作用所需的順鉑呈指數(shù)性減少。所以本研究采用順鉑配合熱療，并期望獲得更高的順鉑細(xì)胞毒作用。機(jī)理不同的藥物與熱療聯(lián)用的最佳序貫效應(yīng)是不同的[8]。同樣是陳衛(wèi)星[7]的研究報(bào)告中指出：在熱療與順鉑的序貫效應(yīng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，二者同時(shí)合用的效果最佳。這也是筆者在患者全身熱療達(dá)到治療溫度時(shí)聯(lián)用順鉑的依據(jù)。

所以放療、化療、熱療三者結(jié)合可以提高腫瘤各期細(xì)胞的放射敏感性，加強(qiáng)了射線對(duì)乏氧細(xì)胞的殺傷作用，并增加化療藥物的細(xì)胞殺滅作用。

表3 兩組急性毒副反應(yīng)發(fā)生率[n（%）]

本研究采用全身熱療聯(lián)合放化療治療Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌是全新的嘗試。從治療結(jié)束后3個(gè)月進(jìn)行的近期療效評(píng)定來看：熱放化組獲得90.5%（19/21）的完全緩解率，優(yōu)于常規(guī)放化組的66.7%（26/39）（P＜0.05）。另外從鼻咽部腫瘤放療消退劑量及頸部淋巴結(jié)放療消退劑量比較，熱放化療組均比常規(guī)放化療組需要更少的腫瘤放療消退劑量（P＜0.05），這也從另一側(cè)面肯定了全身熱療的放療增敏作用，提高了局部控制率，有利于降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及提高總生存率，且不增加急性及遠(yuǎn)期毒副作用。但由于隨訪期短，暫未對(duì)遠(yuǎn)期療效，如遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、無病生存率、總生存率等，作出適時(shí)的評(píng)價(jià)。望在今后的隨訪中繼續(xù)跟進(jìn)，進(jìn)行后續(xù)報(bào)道。

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