張曉丹 張?jiān)绿m 趙紅麗

IR是指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。IR是肥胖、糖尿病和高血壓等的共同發(fā)病基礎(chǔ)，是糖尿病及冠心病重要的危險(xiǎn)因素。國(guó)外學(xué)者對(duì)人群進(jìn)行前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)血漿胰島素水平升高與冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)增高有獨(dú)立相關(guān)性[1-3]。國(guó)內(nèi)學(xué)者在大量的臨床研究中也發(fā)現(xiàn)IR與冠心病關(guān)系密切[4-6]。

RE是2001年STEPPAN等在研究抗糖尿病新藥(噻唑烷二酮類化合物)發(fā)現(xiàn)的一種富含半胱氨酸(cys)的蛋白質(zhì)。大量實(shí)驗(yàn)證明，RE不僅參與2型糖尿病，IR和肥胖的發(fā)生，而且是重要的血管活性物質(zhì)，可直接或間接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，造成局部或全身的炎癥狀態(tài)，參與血栓的形成和發(fā)展，與心血管疾病的不良預(yù)后密切相關(guān)[7]。國(guó)內(nèi)外大量研究已證實(shí)RE參與IR。

大規(guī)模雙盲前瞻性流行病學(xué)調(diào)查顯示，血漿高RE水平是心肌梗死的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，循環(huán)中RE濃度與心肌梗死的發(fā)生發(fā)展正相關(guān)，在排除了冠心病，炎癥，肥胖，IR等因素后此相關(guān)性仍然存在[8]。Piestrzeniewicz K 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死患者RE水平與肥胖明顯正相關(guān)，并通過(guò)炎癥反應(yīng)促進(jìn)合并癥的發(fā)生。不過(guò)也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，預(yù)先用RE處理心臟，可以減輕缺血再灌注模型小鼠的心肌損傷，減小心肌梗死面積，對(duì)心臟起到保護(hù)作用?？赡芘cRE作用時(shí)間較短，尚未造成局部的炎癥介質(zhì)浸潤(rùn)有關(guān)，且鼠和人具有種屬差異。因此，RE對(duì)人心臟的作用還有待深入研究[10]。本研究旨在觀察冠心病合并糖尿病患者IR及其RE的相關(guān)性，揭示二者的內(nèi)在聯(lián)系，為防治糖尿病心血管并發(fā)癥提供新的理論依據(jù)，同時(shí)為新的診療技術(shù)及藥物開(kāi)發(fā)提供目標(biāo)靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2010年9月至2010年12月于我科住院的冠心病合并糖尿病患者(CHD+DM)60例，男39例，女21例，平均年齡(64.6±10.7)歲，入選同期住院的冠心病患者(CHD)60例，男34例，女26例，平均年齡(64.8±11.4)歲，另健康對(duì)照組50例，男27例，女23例，平均年齡(62.3±11.6)歲。冠心病者冠狀動(dòng)脈造影示至少一支冠脈狹窄大于等于50%;糖尿病者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①除外心肌梗死、腦血管意外、妊娠及嚴(yán)重肝腎功能不全。②無(wú)糖尿病急性并發(fā)癥。③無(wú)甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病及出凝血疾病。④無(wú)慢性消耗性疾病、惡性腫瘤及結(jié)締組織病等。

1.2 研究方法 所有入選住院患者均于住院后首次清晨空腹抽取肘靜脈血4 ml，無(wú)需抗凝，3000r/min離心20 min，取血清置于-70℃冰箱保存，批量測(cè)定。

1.2.1 血清抵抗素測(cè)定 采用ELISA法檢測(cè)各組的血清RE，空腹血糖(FBG)及空腹胰島素(FINS)。試劑盒由上海活樂(lè)生物科技有限公司提供，批內(nèi)差異＜9%，批間差異＜11%。

1.2.2 胰島素抵抗指數(shù) IRI根據(jù)自我平衡模型分析法HOMA model計(jì)算:IRI=FINS FBG/22.5[11]。

1.2.3 血脂測(cè)定 檢測(cè)總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL)，甘油三酯(TG)，儀器為日立7170S全自動(dòng)生化分析儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用 SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以()表示。組間均值比較用ANOVA方差分析;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)分析選用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般臨床資料比較如表1所示，CHD+DM組較其它兩組TC，TG，LDL增高(P＜0.05)且男性多，患高血壓比例大。糖尿病患者所伴隨的高TG、LDL及低HDL血癥與冠心病有密切關(guān)系。

2.2 各組患者FBG，F(xiàn)INS，RE及IRI水平比較 如表2所示，與健康對(duì)照組比較，CHD+DM組及CHD組FBG，F(xiàn)INS，RE及IRI明顯增高(P＜0.05)，CHD+DM組與CHD組比較FBG，F(xiàn)INS，RE 及 IRI增高(P ＜0.05)。

表1 各組患者一般臨床資料

表2 各組患者空腹血糖，空腹胰島素，抵抗素及胰島素抵抗指數(shù)

2.3 CHD+DM，CHD患者 RE，IRI相關(guān)性分析 RE與 IRI呈正相關(guān)(r=0.372，P=0.021);RE與 HDL呈負(fù)相關(guān)(r=-0.311，P=0.048);與 TC 呈正相關(guān)(r=0.502，P=0.014);與LDL 正相關(guān)(r=0.388，P=0.055)。

3 討論

在眾多心血管疾病的危險(xiǎn)因素中IR處核心地位，IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在。它是糖尿病，肥胖癥和高脂血癥等疾病的基本特點(diǎn)之一，同時(shí)也是以內(nèi)皮功能紊亂為特征的高血壓，冠心病，動(dòng)脈粥樣硬化的重要組成部分。

人類RE主要在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)，具有抵抗胰島素的作用。2007年，Onk等[12]提出血漿RE是2型糖尿病患者患心血管疾病的生物學(xué)標(biāo)志。2009年，Wang等[13]直接得出血漿RE水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)的結(jié)論。因此，有學(xué)者提出血漿RE升高是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[14]。研究顯示RE的功能是作為一種信號(hào)以使胰島素作用下的葡萄糖攝取減少，從而減弱胰島素的作用[15]。這些研究表明RE和IR密切相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，IR是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，而血清RE水平與IR呈正相關(guān)性，并且IR已成為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。它在冠心病發(fā)生、發(fā)展中的作用逐漸受到心血管病學(xué)者們的重視[17-18]。因此IR不但是冠心病的危險(xiǎn)因素，而且也是冠心病預(yù)后不良的指標(biāo)[19，20]。有研究證明[21]，RE 水平在急性冠脈綜合征發(fā)病后3～6 h即可升高，且與冠心病患者未來(lái)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)中度相關(guān)。Burnett等[22]發(fā)現(xiàn)早發(fā)冠心病患者血漿RE水平明顯升高，且這些血漿RE水平高的個(gè)體更容易發(fā)生冠心病，RE水平每升高10 ng/ml，冠心病提早發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加80%。

RE的發(fā)現(xiàn)與研究對(duì)IR及冠心病發(fā)病等問(wèn)題有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和發(fā)展[23]，RE作為連接肥胖﹑糖尿病﹑動(dòng)脈粥樣硬化﹑高血壓和冠心病的分子基礎(chǔ)，與冠狀動(dòng)脈斑塊發(fā)生發(fā)展及穩(wěn)定性有關(guān)，在大量的實(shí)驗(yàn)室及臨床研究中提示，RE與IR、2型糖尿病及其心腦血管疾病之間存在相關(guān)關(guān)系。但是由于RE的作用機(jī)制尚未完全闡明，在臨床實(shí)踐中尚未被作為常規(guī)化驗(yàn)。對(duì)RE的分子生物學(xué)特性、作用的受體及受體分布、調(diào)節(jié)因素還需深入研究。本研究提示RE與IR呈正相關(guān)，RE與IR水平與冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，但樣本量偏小，測(cè)得相關(guān)數(shù)據(jù)有限，在今后研究中進(jìn)行亞組分析，如觀察降糖藥物對(duì)RE是否有影響;觀察其他生化指標(biāo)與RE是否相關(guān)，以進(jìn)一步完善該項(xiàng)研究，充分利用研究資源和數(shù)據(jù)，為臨床工作提供理論基礎(chǔ)。

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