牟向東

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接合菌病的診斷和治療現(xiàn)狀

牟向東

接合菌病是由接合菌引起的嚴(yán)重的感染性疾病，主要見于免疫抑制宿主，包括毛霉病和蟲霉病。接合菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)和組織培養(yǎng)；治療的關(guān)鍵在于早期診斷、控制危險(xiǎn)因素、有效的抗真菌治療和及時(shí)的外科干預(yù)。

接合菌??；毛霉?。幌x霉?。辉\斷；治療

接合菌病（zygomycosis）是由接合菌亞門中的某些真菌引起的感染性疾病[1]。一般起病急，進(jìn)展快，病死率高，臨床較為罕見，診斷和治療極為困難，生前診斷率僅為23%～50%，病死率高達(dá)40%～90%[2]。1855年德國學(xué)者Kurchenmeister報(bào)道了世界上首例接合菌病，此后100年世界各地陸續(xù)可見報(bào)道；直到1955年Harris才報(bào)道了第一例存活的患者。1964年夏開屏[3]報(bào)道了我國首例肺接合菌病。1994年廖萬清等[4]首次報(bào)道了接合菌引起的壞疽性膿皮病。近年來，隨著我國艾滋病、惡性腫瘤等疾病的增加、激素和各種免疫抑制藥物的應(yīng)用以及器官移植的廣泛開展，接合菌病的發(fā)病率明顯增加。

1 病原學(xué)

接合菌病的主要致病菌是真菌界接合菌亞門接合菌綱中的毛霉目和蟲霉目。由毛霉目引起的病變稱為毛霉（菌）病（mucormycosis），好侵犯血管，引起血栓及周圍組織壞死，常由毛霉屬、根霉屬、犁頭霉屬和小克銀漢霉屬等引起[5]。其中根霉屬占50%，主要為少根根霉（rhizopus arrizus）和米根霉（rhizopus oryzae）。由蟲霉目引起的病變稱為蟲霉（菌）?。╡ntomophthoramycosis）[6]，常引起皮膚粘膜及其下組織感染，常為蛙糞霉屬和耳霉屬感染所致[7]；毛霉病和蟲霉病二者合稱為接合菌病[8]。部分書籍在分類時(shí)把鞭毛菌亞門和接合菌亞門合在一起稱為藻狀菌綱，因此接合菌病以前也稱藻菌?。╬hycomycosis）[9]。

接合菌多數(shù)通過無性生殖產(chǎn)生靜孢子（aplanospores），部分通過有性生殖產(chǎn)生接合孢子（zygospore）。自然界中的接合菌生長迅速，可產(chǎn)生大量孢子，進(jìn)而傳播到環(huán)境中；而從患者組織中取得的標(biāo)本則很難生長，該現(xiàn)象的原因尚不明確[10]。

2 流行病學(xué)

接合菌在自然界中無處不在，主要分布于土壤及腐敗的食物中，如根霉屬是發(fā)霉面包上最常見的真菌，也是接合菌病最常見的致病菌[10]。健康宿主每天都有可能接觸和吸入接合菌的菌絲和孢子，但機(jī)體對其有很強(qiáng)的免疫力[5]，即使免疫功能減退的宿主，接合菌病的發(fā)病率也很低。不同的人群發(fā)病率差異很大，在美國，接合菌病在人群中總的發(fā)病率為1.7/100萬，白血病患者中患病率為0.8%，自體干細(xì)胞移植患者中可達(dá)2.1%[11]。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道均為散發(fā)病例，無大規(guī)模的流行病學(xué)資料。

3 發(fā)病機(jī)制

接合菌侵入人體有多種途徑，呼吸道首當(dāng)其沖。吸入的接合菌孢子受鼻毛的阻擋而沉積于鼻腔，既可以腐物寄生形式存在，又可發(fā)芽形成菌絲體侵入人體組織，向上侵襲入眼眶入腦，向下入氣管入肺，因此鼻腦型和肺臟型接合菌病最為常見[8]。胃腸型接合菌病常因直接攝入含接合菌孢子的食物所致，如發(fā)酵的牛奶和谷物釀制的酒精飲品[12]。皮膚型接合菌病則常常因?yàn)槠つw黏膜破損，導(dǎo)致真菌直接種植而感染[7]。

接合菌是一種條件致病菌，臨床上常見危險(xiǎn)感染因素包括：①未控制的糖尿病尤其是合并酮癥酸中毒的患者[5]。高血糖、酸血癥（真菌在高糖酸性環(huán)境中容易生長）、營養(yǎng)不良、繼發(fā)性細(xì)菌感染、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能減退等因素會(huì)促使進(jìn)入人體的接合菌迅速生長，感染急速惡化。②鐵或鋁負(fù)荷過重而應(yīng)用去鐵胺的患者[13]。接合菌生長需要鐵，但人體血清和黏膜表面可供使用的鐵非常少，而接合菌自身僅可分泌極少量攜鐵物質(zhì)以促進(jìn)鐵吸收。去鐵胺是一種攜鐵物質(zhì)，其促生長作用在1μM時(shí)即可表現(xiàn)出來，而枸櫞酸鐵則需要1000倍的濃度才達(dá)此作用。去鐵胺對接合菌刺激生長的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于對曲霉菌的刺激，而對念珠菌幾乎無效[14]。③免疫抑制宿主：惡性血液病如白血病、淋巴瘤；惡性腫瘤放化療；先天性或后天性免疫缺陷；長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物或廣譜抗生素；粒細(xì)胞減少及缺乏癥；實(shí)體器官或造血干細(xì)胞移植等[5]。④皮膚黏膜屏障受損的患者：如嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷、胃十二指腸潰瘍，接受機(jī)械通氣、血液透析及各種創(chuàng)傷性治療的患者等。一般來說，接合菌的發(fā)病是多種因素共同作用的結(jié)果，原發(fā)性感染少見。

4 臨床表現(xiàn)

接合菌病通常分為毛霉病和蟲霉病，臨床表現(xiàn)有所不同[8]。毛霉病是人類最常見的接合菌病，病情較重，主要發(fā)生在免疫抑制宿主[6]；蟲霉病少見，病情相對較輕，通常發(fā)生在熱帶或亞熱帶地區(qū)的健康人群，偶爾導(dǎo)致免疫抑制宿主的侵襲性感染[7]。

4.1 毛霉病

其特征是血管侵犯、血栓形成和組織破壞，肉眼所見皮損常為特征性的黑色焦痂。病變呈進(jìn)行性發(fā)展，若無有效治療，常為致死性感染[15]。臨床表現(xiàn)隨侵入部位而表現(xiàn)各異，大致分可為6種類型：鼻腦型、肺臟型、皮膚型、胃腸型、播散型及其他少見類型[6]。

4.1.1 鼻腦型毛霉病 是接合菌病中最為常見的類型，常侵犯未控制的糖尿病患者，尤其是合并酮癥酸中毒者[16]。毛霉菌通過鼻腔漸侵入鼻竇和上顎，部分患者出現(xiàn)鼻中隔穿孔和上顎壞死；向外可侵及面部引起蜂窩織炎，早期感染組織的外觀正常，繼之變紅，變紫，最終壞死形成黑色焦痂[17]；感染從篩竇向眼眶擴(kuò)散，可導(dǎo)致結(jié)膜充血、視力下降、眼外肌麻痹和突眼；向顱底擴(kuò)散可引起顱神經(jīng)受損、腦血管栓塞、腦膿腫，病死率近90%[8]。

4.1.2 肺臟型毛霉病 主要通過吸入毛霉菌孢子至肺或繼發(fā)于鼻腦型感染，也可通過血源性播散所致。一般急性或亞急性起病，病情通常比較嚴(yán)重。臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、咳嗽、咯血、胸痛和呼吸困難等[18]。最為常見的影像學(xué)表現(xiàn)為進(jìn)行性、均質(zhì)性肺葉或肺段的實(shí)變，也可表現(xiàn)為單個(gè)或多發(fā)性肺結(jié)節(jié)或腫塊，上葉病變多見，其次為下葉[19]。超過40%的病例出現(xiàn)空洞，空氣半月征較曲霉菌肺炎少見，一旦出現(xiàn)提示患者有可能出現(xiàn)大咯血，但預(yù)后卻相對良好。接合菌具有極強(qiáng)的組織穿透能力，常侵蝕肺小動(dòng)脈，形成肺動(dòng)脈栓塞、肺梗死、肺動(dòng)脈瘤及假性血管瘤[19]，并可侵及氣道，形成粘液性、膿性或凝膠狀分泌物，導(dǎo)致氣道狹窄梗阻、黏膜紅腫潰瘍等。如無有效治療，多數(shù)患者死于大咯血[20]。

4.1.3 皮膚型毛霉病 是接合菌病中最輕的一種類型，臨床相對少見，往往是皮膚燒傷或鈍器傷后繼發(fā)染所致，與其他型相比較少伴有基礎(chǔ)疾病，可分為淺表型和壞疽型兩種[21]。淺表型原發(fā)于皮膚和黏膜，逐漸形成斑塊和結(jié)節(jié)，緩慢向周圍擴(kuò)展，持續(xù)數(shù)年不播散，無系統(tǒng)損害；而壞疽型進(jìn)展快，可形成壞死及焦痂，并進(jìn)行性擴(kuò)展，常累及皮下脂肪、肌肉和血管，臨床表現(xiàn)和組織病理類似于壞疽性膿皮病[4]。感染向深部結(jié)構(gòu)侵犯時(shí)可發(fā)生壞死性筋膜炎、骨髓炎甚至播散性感染，發(fā)生在四肢的患者大多數(shù)需要截肢。

4.1.4 胃腸型毛霉病 臨床極其少見，可能是通過食入接合菌污染的食物如發(fā)酵的奶或面包而感染，可發(fā)生在消化系統(tǒng)的任何部位[12]。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹瀉、嘔血、黑便等。國內(nèi)統(tǒng)計(jì)1586例行胃鏡檢查的胃十二指腸潰瘍患者，毛霉菌的發(fā)病率約為5.8%，遠(yuǎn)高于國外，但原因不明[22]。消化性潰瘍的存在是繼發(fā)毛霉菌感染的病理基礎(chǔ)，潰瘍的特征為一大、二深、三不整[22]。

4.1.5 播散型毛霉病 指累及兩個(gè)或兩個(gè)以上不相連器官的毛霉菌感染，是最嚴(yán)重的類型，常見于免疫缺陷宿主和接受去鐵胺治療患者[14]。主要是通過人體血流播散到遠(yuǎn)處的其他組織，生前診斷率僅有9%，病死率高達(dá)96%[23]。

4.1.6 其他型毛霉病 現(xiàn)有文獻(xiàn)均為個(gè)例報(bào)道，可發(fā)生于肝臟、腎臟、心臟、腦、骨、膀胱、耳、縱隔和腹膜等，也可出現(xiàn)多個(gè)臟器受累。

4.2 蟲霉病

臨床罕見，國內(nèi)外文獻(xiàn)個(gè)案報(bào)道的蟲霉病包括蛙糞霉病和耳霉病，通常引起皮膚黏膜和皮下組織的慢性感染[7]，診斷主要通過病變部位活檢的組織病理學(xué)和培養(yǎng)。

4.2.1 蛙糞霉病 由林蛙糞霉（B. ranarum）所致，多見于非洲、印度和東南亞兒童，通常造成皮膚和皮下組織的慢性肉芽腫性感染，皮損好發(fā)于大腿、臀部及軀干部[24]。感染通常由含有病原菌的昆蟲、植物等叮咬或刺破導(dǎo)致的皮膚小丘疹開始，然后侵犯皮下組織，典型者為單個(gè)、堅(jiān)硬、無痛性的皮下硬結(jié)，逐漸向周周擴(kuò)大成界限清晰的扁平腫塊。

4.2.2 耳霉病 由冠狀耳霉（C. coronatus）或異孢耳霉（C. incongruus）所致，多見于免疫功能正常的成人，主要發(fā)生在西非、南美、印度、沙特阿拉伯、阿曼和中國臺灣[25]。冠狀耳霉通常造成局限于鼻面部皮下組織的慢性炎癥性或肉芽腫性疾病，表現(xiàn)為鼻面部的無痛性堅(jiān)硬隆起，不伴有骨破壞或皮膚潰瘍；病變緩慢進(jìn)展可出現(xiàn)毀容。異孢耳霉感染少見。

5 診斷

接合菌病臨床表現(xiàn)雖有一定的特征性，但大多數(shù)并無特異性，若漏診或誤診，后果極為嚴(yán)重。近年開展的真菌抗原檢測如G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)等在接合菌感染時(shí)均為陰性。痰液、針吸液及支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性率均小于5%，血培養(yǎng)的陽性率更低。組織病理學(xué)是接合菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[26]，手術(shù)冰凍切片有助于早期診斷[27]。臨床需盡可能取得組織標(biāo)本，如皮膚黏膜的清創(chuàng)活檢、內(nèi)窺鏡活檢以及深部組織的穿刺活檢等。顯微鏡下顯示病變呈急性炎癥過程，組織嚴(yán)重壞死、化膿，病變區(qū)域內(nèi)可見大量菌絲；菌絲排列雜亂，粗細(xì)不均，直徑5μm～50μm，分支成直角形，寬大無分隔或很少分隔，壁薄，部分區(qū)域菌絲塌陷，菌絲斷面頗似孢子[10]。

盡管尸檢證實(shí)為接合菌病的培養(yǎng)陽性率僅52%，活檢培養(yǎng)陽性率不到30%，但臨床上仍應(yīng)盡可能培養(yǎng)并鑒定真菌的種屬。組織的勻漿化可能導(dǎo)致培養(yǎng)的陰性，因此對組織的處理應(yīng)盡量輕柔[28]。對病原菌種屬的鑒定主要依靠菌落形態(tài)和真菌的顯微鏡下形態(tài)而不是生化試驗(yàn)。大多數(shù)毛霉在培養(yǎng)基中生長良好，甚可將培養(yǎng)皿的蓋頂起。菌落形態(tài)為纖維樣或棉花糖樣，呈白色、棕色、灰色或黑色[29]。聚合酶鏈反應(yīng)也可用于接合菌的檢測和分型，但方法尚不成熟。

6 治療

接合菌病的病死率較高，治療的關(guān)鍵在于早期診斷、控制危險(xiǎn)因素、有效的抗真菌治療和及時(shí)的外科干預(yù)[28]。

6.1 早期診斷

接合菌病病情重、進(jìn)展快，早期診斷對改善預(yù)后至關(guān)重要。臨床醫(yī)師對免疫抑制患者的早期感染征象應(yīng)有所警惕，對于病變組織盡早行活檢，并以冰凍切片檢查結(jié)果確定早期治療方案[27]。

6.2 控制危險(xiǎn)因素

應(yīng)盡快糾正患者的免疫抑制狀態(tài)和代謝異常，如控制血糖、糾正酸中毒，停止去鐵胺治療，將免疫抑制藥物減?；蛑磷畹途S持劑量，糾正粒細(xì)胞缺乏等。惡性血液病患者肺毛霉菌病的病死率高達(dá)75%；而糖尿病患者的病死率小于12%，其原因可能是糖尿病作為基礎(chǔ)病較惡性血液病更容易得到控制。

6.3 抗真菌治療

一旦確診為侵襲性接合菌感染，立即開始靜脈應(yīng)用兩性霉素B注射液 1～1.3 mg/kg/d，療程至少8～10周，總量2～3 g，可與5-氟胞嘧啶聯(lián)用；更高劑量的兩性霉素B不一定能取得更好的臨床療效，卻有更大的毒副作用。療程取決于治療反應(yīng)及免疫抑制的程度[28]。肺型毛霉病應(yīng)治療到肺部病變吸收穩(wěn)定，鼻竇型應(yīng)到內(nèi)窺鏡下病灶消失，在整個(gè)免疫抑制期間應(yīng)持續(xù)治療。如果不能耐受，可應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體3～5 mg/kg/d。接合菌引起的膿腫或膿胸可應(yīng)用兩性霉素B溶液局部沖洗。另有報(bào)道新型口服唑類抗真菌藥物博沙康唑（posaconazole）對接合菌有效，其他抗真菌藥物大多無效。另有報(bào)道高壓氧、細(xì)胞因子以及鐵鰲合劑（去鐵胺除外）等也有一定療效，但尚不明確。

④外科干預(yù) 由于接合菌極易阻塞局部血管和支氣管，藥物很難在病灶部位達(dá)到較高的濃度，對于鼻竇部或肺部的接合菌病灶，兩性霉素B應(yīng)用2周癥狀無改善者，應(yīng)早期行清創(chuàng)或切除術(shù)[28]。單獨(dú)的藥物治療，病死率高達(dá)50%；而藥物聯(lián)合外科治療，可使病死率降至11%[29]。在患者拒絕手術(shù)或不能夠耐受手術(shù)的情況下，對支氣管狹窄和阻塞的患者采用積極的氣管鏡下介入治療也可取得一定的療效，但應(yīng)謹(jǐn)防氣道內(nèi)大出血[20]。

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Diagnosis and treatment of zygomycosis

MU Xiang-dong
Department of Respiratory Medicine, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China

Zygomycosis is a life threatening infection mainly in immunocompromised patients caused by fungi of the class zygomycetes, which includes mucormycosis and entomophthoramycosis. These two diseases produce markedly different clinical manifestations. This review explains their differences and the attending related content for the clinician. The clinical diagnosis of zygomycosis relies on histopathology and tissue cultures. The successful treatment of mucormycosis requires four steps: early diagnosis; reversal of underlying predisposing risk factors, if possible; surgical debridement where applicable and prompt antifungal therapy.

Zygomycosis：Mucormycosis；Entomophthoramycosis；Diagnosis；Treatment [J Pract Dermatol, 2011, 4(4):193-196]

R756.6

A

1674-1293(2011)04-00193-04

牟向東

2011-09-20

2011-10-08)

（本文編輯 敖俊紅）

100034，北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科（牟向東）

牟向東，副主任醫(yī)師，研究方向：肺部感染性疾病，E-mail: muxiangdong@medmail.com.cn