賈 舒，尹 琳

大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧大連 116027

進展性腦卒中是臨床上較常見的一種卒中類型，病死率和致殘率均比較高?；颊咴诔霈F(xiàn)缺血性卒中后臨床癥狀48 h內(nèi)仍不斷進展，最終出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損[1]。造成進展性腦卒中的原因很多，如急性期快速降壓、糖尿病血糖控制不良、高血脂、合并顱內(nèi)外大血管狹窄或閉塞等，針對相應(yīng)的影響因素，臨床上采用了很多治療方案，但仍有一部分患者在治療中病情進行性加重，給患者造成了極大痛苦。因此在不斷的臨床治療中，我們希望能找到比較有效的藥物應(yīng)用到臨床中，通過大量的臨床實踐，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合丁苯酞和奧扎格雷治療進展性腦卒中往往會取得較好的療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年2月～2011年2月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的80例進展性腦卒中患者，隨機分成兩組。每組40例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1995年全國腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦MRI證實為新發(fā)腦梗死，排除腦出血。②發(fā)病48 h內(nèi)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀進行性加重。③無全身嚴(yán)重并發(fā)癥，如有嚴(yán)重的肺、肝、腎功能不全者不能入選。④有出血史、消化道潰瘍或血液系統(tǒng)疾病者及有出血傾向者均不能入選。⑤合并意識障礙者不能入選。⑥臨床考慮為大面積腦梗者不能入選。⑦對應(yīng)用的藥物過敏者不能入選。⑧入選者血糖控制良好，沒有血壓降低過快的現(xiàn)象，病情加重與血糖過高或過低沒有直接關(guān)系，與血壓過低沒有直接關(guān)系。⑨有吞咽困難者、檢查不能合作者不能入選。

全部入選者年齡48～77歲。治療組中，男23例，女17例；對照組中，男25例，女15例，男女比例均衡。兩組在年齡、性別、既往史、伴發(fā)疾病積分及神經(jīng)功能缺損評分均具有可比性。

1.2 方法

將患者分為治療組和對照組，對照組給予氯吡格雷75 mg，每日1次口服，連用14 d。同時給予奧扎格雷80 mg加0.9%生理鹽水250 ml，1次/d，連用14 d。治療組：在給予同劑量同療程的氯吡格雷和奧扎格雷的基礎(chǔ)上加用丁苯酞口服，每次200 mg，每日4次，連用14 d。兩組在治療期間不得使用其他溶栓、抗凝、降纖治療。兩組均對高血壓、糖尿病及冠心病等給予相應(yīng)治療，維持水電解質(zhì)平衡、抗感染等治療措施均相似，也同時加用了他汀類藥物進行相應(yīng)的調(diào)脂和穩(wěn)定斑塊的治療，在病情穩(wěn)定后積極采取康復(fù)鍛煉的方式促進病情康復(fù)。

1.3 觀察指標(biāo)

所有病例在治療前和治療后第14 d進行美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評分和BI評分，同時治療前后進行血常規(guī)、尿常規(guī)，肝、腎功能檢查，并觀察治療期間有無不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS 11.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS、BI評分比較

見表1。

2.2 不良反應(yīng)

未見明確不良反應(yīng)，治療14 d后行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎功能檢查未見異常。

3 討論

進展性腦卒中是臨床上常見而又給醫(yī)生帶來很多困擾的疾病。對于所有的缺血性卒中的患者入院后都應(yīng)積極找尋缺血的病因，并針對病因進行相應(yīng)的治療，但仍有很多因素導(dǎo)致腦灌注減少、側(cè)支循環(huán)代償不良、血栓向近心端擴展等。特別是一些血管自身狹窄的程度嚴(yán)重且廣泛，影響了有效的側(cè)支循環(huán)的建立及血管自發(fā)的再通率，導(dǎo)致缺血半暗帶的不可逆損傷，缺血組織反復(fù)去極化。低灌注區(qū)的代謝率增加，病灶范圍擴大，缺血性損傷區(qū)周圍的正常腦組織也加入到半暗帶中，半暗帶區(qū)擴大外移，導(dǎo)致了臨床神經(jīng)功能缺損程度的進行性加重[2]。所以針對治療進展性腦卒中上除了抗血小板治療之外，中國腦血管病防治指南強調(diào)：恢復(fù)或改善缺血組織的灌注成為治療的重心，應(yīng)貫徹于全過程，以保持良好的腦灌注尤其是缺血部位的灌注具有重要意義。

表1 兩組前后 NIHSS、BI評分（x±s）

本研究在對照組中采用了兩種抗血小板聚集的藥物聯(lián)合應(yīng)用，以減少血栓形成的進展；而治療組在聯(lián)合應(yīng)用抗血小板聚集的同時又加用了丁苯酞，治療后發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合治療進展型腦梗死可從不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，有效地降低了纖維蛋白原，抑制血小板聚集，抑制血栓繼續(xù)擴大，增加缺血半暗帶血流量，阻止梗死面積擴大，減輕神經(jīng)組織的損傷，明顯改善神經(jīng)功能缺損，提高臨床療效，且未見出血等不良反應(yīng)。

氯吡格雷是一種ADP受體阻滯劑，可與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白受體結(jié)合，從而抑制血小板相互聚集。之所以本研究選用了氯吡格雷是因為發(fā)現(xiàn)很多患者在多年長期服用阿司匹林后可能存在阿司匹林抵抗，在增加阿司匹林用量后效果仍不佳，因而選用氯吡格雷來進行抗血小板聚集治療，以減少阿司匹林抵抗現(xiàn)象對于治療進展性卒中的影響；同時考慮到促進血小板的聚集因素是多方面的，因此選用奧扎格雷與氯吡格雷聯(lián)合抗血小板聚集的方式，以減少血栓形成的進展。奧扎格雷是TXA2合成酶抑制劑，具有獨特的抗腦血栓作用，它能選擇性抑制TXA2合成酶，降低體內(nèi)TXA2的濃度，同時促進PGI2的生成。TXA2、PGI2均是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，PGI2具有強烈擴張血管和抑制血小板聚集的作用；而TXA2與之相反，兩者的動態(tài)平衡與微循環(huán)的調(diào)節(jié)有著重要的關(guān)系。當(dāng)腦卒中發(fā)生時，PGI2生成量減少，血小板功能發(fā)生改變，釋放TXA2增加[2]。奧扎格雷通過抑制TXA2合成及促進PGI2的生成而改善兩者之間的失衡，可抑制血栓的形成和促進血栓的溶解，有利于阻塞的血管再灌注，加速缺氧的恢復(fù)，促進神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)，從而改善臨床癥狀。

考慮丁苯酞與氯吡格雷和奧扎格雷的作用機制不同，本次研究中采用丁苯酞、氯吡格雷聯(lián)合和奧扎格雷治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用可以起到疊加作用。

丁苯酞結(jié)構(gòu)與天然的芹菜甲素相同，通過提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，抑制低糖低氧條件下細(xì)胞內(nèi)鈣升高[3]，抑制谷氨酸和5-羥色胺釋放[4]，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等，作用于腦缺血所致的多個病理環(huán)節(jié)；明顯改善腦缺血病灶區(qū)的微循環(huán)和血流量，增加缺血區(qū)毛細(xì)血管數(shù)量；減輕腦水腫，縮小大鼠局部腦缺血的梗死面積[5]；改善腦能量代謝，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抑制血栓形成等。研究表明，丁苯酞主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞起這種作用。由于缺血性卒中發(fā)生發(fā)展過程中缺血是始因，缺血性損傷為其病變核心，因此修復(fù)血管更加重要。血管保護作為缺血性卒中的一種極其重要的治療理念，日漸被研究者們重視[6]。既往的臨床研究表明，丁苯酞對急性缺血性卒中的治療安全、有效，推薦可作為急性缺血性卒中的早期用藥[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)在治療14 d后，沒有發(fā)現(xiàn)出血、胃腸功能不適、肝腎功能受損的副作用。治療組氯吡格雷聯(lián)合丁苯酞和奧扎格雷的應(yīng)用較對照組氯吡格雷聯(lián)合奧扎格雷的NIHSS及BI評分均有明顯改善，說明對改善進展性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損、恢復(fù)日常生活能力療效，治療組明顯高于對照組，因此三者聯(lián)合應(yīng)用治療進展性卒中療效較好，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

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