王能，李東峰，趙黎丙，唐紅斌，閔新文

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)總醫(yī)院心內(nèi)科，湖北十堰 442008;2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，430060)

曲美他嗪為一種3-酮脂酰輔酶A轉(zhuǎn)硫酶抑制藥，直接抑制線粒體上脂肪酸β氧化過(guò)程，是一種代謝類抗心肌缺血藥物，廣泛用于治療冠心病、心肌病和心力衰竭。近年來(lái)一些研究表明，曲美他嗪可能具有一定的抗心律失常作用。HAN等［1］的研究證實(shí)，曲美他嗪可顯著提高心房組織中一氧化氮合酶活性，改善心房組織代謝，并推測(cè)該作用可能抑制房顫的心房重構(gòu)過(guò)程。2006年2月～2009年1月，筆者觀察曲美他嗪對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院住院及門診治療的陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者144例，其中男86例，女58例，年齡46～74歲，平均(61.3±7.4)歲，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各72例。紐約心臟學(xué)會(huì)(Newyork Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn):心臟瓣膜病，肺源性心臟病，病竇綜合征，甲狀腺功能異常，肝、腎功能不全，有明顯臨床癥狀的心力衰竭，以及Holter監(jiān)測(cè)證實(shí)的惡性室性心律失常。冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為冠心病者43例，并發(fā)高血壓93例，并發(fā)2型糖尿病46例。5例患者因治療中并發(fā)甲狀腺功能減退而退出研究，1例患者因發(fā)生大面積腦梗死退出研究，3例患者在治療中并發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征退出研究。最終對(duì)照組60例，治療組63例患者完成隨訪。

1.2 治療方法 對(duì)照組口服胺碘酮(商品名:可達(dá)龍，賽諾菲-安萬(wàn)特公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H19993254)抗心律失常治療:第1周每次0.2 g，tid;第2周每次0.2 g，bid;第3周每次0.2 g，qd;其后在門診隨診，根據(jù)患者癥狀進(jìn)一步調(diào)整治療劑量。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪［商品名:萬(wàn)爽力，施維雅(天津)制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20055465］，每次20 mg，tid。治療期間如進(jìn)展為永久性心房顫動(dòng)，則停用胺碘酮。針對(duì)高血壓及2型糖尿病患者的基礎(chǔ)治療按相關(guān)臨床指南實(shí)施。

1.3 觀察指標(biāo) 治療開始時(shí)即對(duì)每例患者進(jìn)行心臟彩超檢查，測(cè)量患者左室、左房?jī)?nèi)徑以及射血分?jǐn)?shù)，1 a隨訪結(jié)束時(shí)復(fù)查心臟彩超，統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)變化。血清學(xué)檢查:觀察患者肝、腎功能，B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP，所有 BNP值均在患者近3 d內(nèi)未發(fā)作心房顫動(dòng)的情況下檢測(cè))。檢測(cè)糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)在治療前后的變化。治療開始時(shí)及隨訪結(jié)束進(jìn)行24 h長(zhǎng)程心電圖檢查(24 h Holter)監(jiān)測(cè)，統(tǒng)計(jì)房性期前收縮次數(shù)及房性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作次數(shù)。臨床隨診記錄患者1 a內(nèi)有明顯自覺(jué)癥狀的心動(dòng)過(guò)速發(fā)作次數(shù)，因心房顫動(dòng)發(fā)作而需住院治療的次數(shù)。統(tǒng)計(jì)患者在隨訪結(jié)束時(shí)胺碘酮的維持劑量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，應(yīng)用t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)。兩組間率的分析采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 對(duì)照組患者1 a內(nèi)平均自覺(jué)心動(dòng)過(guò)速發(fā)作(16.86±4.68)次，治療組為(13.67±3.92)次，治療組顯著低于對(duì)照組(P＜0.01)。對(duì)照組隨訪期內(nèi)因心房顫動(dòng)發(fā)作而需住院平均為(2.24±1.02)次，治療組為(1.67±0.93)次，治療組明顯少于對(duì)照組(P＜0.01)。對(duì)照組和治療組隨訪期末進(jìn)展為永久性心房顫動(dòng)者均為5例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組隨訪末胺碘酮維持劑量(剔除已進(jìn)展至永久性心房顫動(dòng)患者)為(0.182±0.072)g·d-1，治療組為(0.134±0.071)g·d-1，治療組顯著少于對(duì)照組(P＜0.01)。

2.2 超聲檢測(cè)結(jié)果比較 見表1?？梢妰山M間左室舒張末期內(nèi)徑以及射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)值在治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療1 a后，兩組的左室內(nèi)徑均無(wú)顯著變化，EF亦無(wú)顯著變化;對(duì)照組左房?jī)?nèi)徑有明顯擴(kuò)大(P＜0.01)。治療組左房?jī)?nèi)徑亦有輕度擴(kuò)大，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療組左房?jī)?nèi)徑變化程度顯著低于對(duì)照組(P＜0.01)。

2.3 血清生化指標(biāo)比較 兩組患者治療前后肝、腎功能均未見明顯變化。兩組患者的HbA1c在治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后復(fù)查亦差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)照組BNP在隨訪末出現(xiàn)顯著上升，治療組BNP輕度上升，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.4 Holter監(jiān)測(cè)結(jié)果比較 剔除進(jìn)展至永久性心房顫動(dòng)的患者，兩組患者平均心率在治療后均顯著下降，對(duì)照組與治療組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療前后，兩組的心率變異性均有下降，但是組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)照組與治療組的24 h房性期前收縮次數(shù)均較治療前顯著減少，治療組的下降幅度較對(duì)照組更大。此外，治療后Holter監(jiān)測(cè)24 h內(nèi)房性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作的次數(shù)，包括短陣房速、房撲以及心房顫動(dòng)，治療組顯著少于對(duì)照組。見表3。

表1 兩組患者治療前后心臟彩超檢測(cè)結(jié)果±s

表1 兩組患者治療前后心臟彩超檢測(cè)結(jié)果±s

與對(duì)照組比較，*1P＜0.01;與本組治療前比較，*2P＜0.01

組別 例數(shù) 左房?jī)?nèi)徑/mm治療前 治療后 變化值左室內(nèi)徑/mm治療前 治療后射血分?jǐn)?shù)/%治療前 治療后治療組 63 35.36±3.98 36.27±6.29 1.02±0.89*1 44.07±6.09 44.19±4.64 54.68±3.67 54.14±3.79對(duì)照組 60 35.45±4.38 38.52±5.56*2 2.83±1.06 43.78±5.42 44.07±5.86 54.42±3.1253.94±3.48

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)檢測(cè)值±s

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)檢測(cè)值±s

與本組治療前比較，*1P＜0.01

組別與時(shí)間 例數(shù) 肌酐/(μmol·L-1)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/(U·L-1)鉀離子/(mmol·L-1)HbA1c/%超敏C反應(yīng)蛋白/(mg·L-1)BNP/(pg·mL-1)治療組63治療前 83.69±16.34 24.32±10.34 3.76±0.39 6.13±0.56 1.91±1.21 89.35±35.77治療后 85.72±23.17 25.78±9.69 3.72±0.53 6.01±0.62 1.97±1.14 93.64±39.34對(duì)照組 60治療前 81.96±19.21 26.64±9.74 3.84±0.46 6.04±0.48 1.82±1.06 84.35±39.77治療后 83.47±22.06 24.71±6.79 3.90±0.52 6.16±0.64 1.76±1.23 112.34±43.79*1

表3 兩組患者Holter監(jiān)測(cè)結(jié)果±s

表3 兩組患者Holter監(jiān)測(cè)結(jié)果±s

與本組治療前比較，*1P＜0.01;與對(duì)照組比較，*2P＜0.01

組別 例數(shù) 平均心率/(次·min-1)治療前 治療后心率變異性評(píng)分/ms治療前 治療后24 h房性期前收縮/次治療前 治療后24 h 房性心動(dòng)過(guò)速治療前 治療后治療組 63 75.2±14.7 66.2±6.8*1 139.2±32.4 116.3±26.4*1 1 973.7±642.5 324.7±221.3*1*2 46.4±19.1 15.2±6.4*1*2對(duì)照組 60 72.8±13.3 64.6±7.2*1 146.7±31.7 118.6±21.8*1 1 864.5±526.4 486.1±234.7*1 42.1±16.7 23.1±11.6*1

3 討論

心房顫動(dòng)是臨床最常見的心律失常之一，雖然AFFIRM研究揭示了維持竇性心律與控制心室率在總病死率、死因構(gòu)成、卒中、出血和心臟驟停等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但維持竇性心律對(duì)于改善患者生活質(zhì)量的作用是肯定的，探求更好的維持竇性心律的治療方法是近年來(lái)心房顫動(dòng)治療熱門的問(wèn)題。

心房重構(gòu)可能是導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生、反復(fù)發(fā)作或慢性維持的重要機(jī)制。心房重構(gòu)分為結(jié)構(gòu)重構(gòu)與電重構(gòu)，目前的研究發(fā)現(xiàn)，在心房顫動(dòng)病程進(jìn)展過(guò)程中結(jié)構(gòu)重構(gòu)起更重要的作用［2］，在心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律后，這種結(jié)構(gòu)重構(gòu)仍持續(xù)存在［3］，如何抑制心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的過(guò)程是控制心房顫動(dòng)進(jìn)展的關(guān)鍵。觀察心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，左房?jī)?nèi)徑及左房收縮功能是與陣發(fā)性心房顫動(dòng)起病及預(yù)后密切相關(guān)的指標(biāo)［4-6］。HAN 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪未能抑制持續(xù)性心房顫動(dòng)左房擴(kuò)大的進(jìn)程，但是短期的持續(xù)性心房顫動(dòng)模型并不能良好復(fù)制陣發(fā)性心房顫動(dòng)左房重構(gòu)的過(guò)程，在心力衰竭治療研究中已發(fā)現(xiàn)曲美他嗪不僅抑制左房?jī)?nèi)徑擴(kuò)大，同時(shí)影響P波離散度的變化［7］。在隨訪觀察中，治療組及對(duì)照組心房?jī)?nèi)徑隨病程進(jìn)展均有擴(kuò)大趨勢(shì)，但治療組心房?jī)?nèi)徑擴(kuò)大程度弱于對(duì)照組。接受胺碘酮抗心律失常治療后，兩組患者Holter監(jiān)測(cè)的房性期前收縮及房性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生次數(shù)均顯著降低，但治療組房性心律失常改善更明顯。

近年來(lái)多項(xiàng)研究證實(shí)BNP評(píng)價(jià)心房顫動(dòng)預(yù)后的價(jià)值，OUSSAMA等［8］發(fā)現(xiàn)，接受心臟外科手術(shù)的患者，基線BNP水平較高者更容易在術(shù)后發(fā)作陣發(fā)性心房顫動(dòng)。PATRICK等［9］發(fā)現(xiàn)，血漿 N-proBNP濃度較高的陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者更容易進(jìn)展為永久性心房顫動(dòng)。INOUE等［10］的研究證實(shí)，心房顫動(dòng)患者升高的BNP是由心房釋放，與左房?jī)?nèi)壓力變化有密切關(guān)系，且心房顫動(dòng)患者BNP的升高先于左房形態(tài)的變化，曲美他嗪對(duì)BNP的影響實(shí)際反映了其對(duì)左房結(jié)構(gòu)重構(gòu)抑制作用。KALLERGIS等［11］的研究顯示，較高的基礎(chǔ)BNP水平和左房?jī)?nèi)徑是持續(xù)性心房顫動(dòng)患者電復(fù)律治療后再發(fā)心房顫動(dòng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在本研究中，入選的患者均已排除心力衰竭，在觀察前后的EF測(cè)值亦無(wú)顯著變化，對(duì)照組在隨訪1 a后血漿BNP濃度明顯升高，而治療組未見顯著變化，同時(shí)治療組左房擴(kuò)大的程度顯著弱于對(duì)照組，最終體現(xiàn)在患者入院次數(shù)的顯著減少和更低的抗心律失常藥物維持劑量，這種作用可能源于曲美他嗪對(duì)于左房重構(gòu)的抑制作用。

曲美他嗪作為作用于代謝途徑的抗心肌缺血藥物已被證實(shí)能影響慢性房顫的心房代謝［1］，在筆者的臨床觀察中，治療組患者的左房擴(kuò)大趨勢(shì)及BNP升高幅度均弱于對(duì)照組，提示曲美他嗪可能延緩了陣發(fā)性房顫患者的左房重構(gòu)的進(jìn)程。雖然沒(méi)有減少進(jìn)展為永久性心房顫動(dòng)的病例數(shù)，但顯著減少患者1 a內(nèi)自覺(jué)心動(dòng)過(guò)速發(fā)作次數(shù)、住院次數(shù)以及胺碘酮的維持劑量，提高了患者的生活質(zhì)量及治療依從性。

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