肖 穎 劉永亮 王海波 房 芳 陳 紅 王瑞林

(唐山工人醫(yī)院，河北 唐山 063000)

老年肺癌中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占絕大多數(shù)，50%以上的肺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，1/3的肺癌患者年齡＞75歲，初診肺癌時(shí)患者平均年齡70歲，多伴重要臟器功能衰退，對化療的耐受性差〔1，2〕。放療合并分子靶向治療，由于給藥方便、副作用小，能夠保證老年NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者較好的生活質(zhì)量〔2〕，但能否提高患者療效和治療的安全性是最關(guān)心的問題。本文回顧性分析放療聯(lián)合吉非替尼治療老年NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移癌患者46例的臨床資料，旨在探討該療法的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2005年3月至2008年10月，我科收治的NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者46例，年齡60～78歲，平均(70.0±2.5)歲。全組患者原發(fā)病灶均依據(jù)病理檢查結(jié)果明確診斷為NSCLC，其中女43例，男3例，腺癌40例，鱗癌6例，均為非吸煙者。臨床表現(xiàn):高顱壓39例，肢體活動(dòng)障礙4例，癲癇發(fā)作1例，無癥狀2例;所有患者肺內(nèi)病灶穩(wěn)定，均有頭部強(qiáng)化MRI所示的可測量最大徑的病灶，腦轉(zhuǎn)移病灶最大直徑≤5 cm，病灶數(shù)目≤3個(gè)。卡氏功能狀態(tài)(KPS)評分≥60分。治療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均在正常范圍，無放化療禁忌證。將患者分為觀察組24例和對照組22例。對入選觀察組的患者向其介紹研究目的并取得配合。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均行后程三維適形放療(3D-CRT)治療，觀察組加服吉非替尼250 mg，1次/d，直到疾病進(jìn)展、死亡或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。兩組頭部病灶前程均行普通二維放療，采用6 MV的X線，行全腦常規(guī)分割照射，2 Gy/次，5次/w，至總劑量(DT)36～40 Gy;或 3 Gy/次，5次/w，至 DT 30～36 Gy;后程縮野對腦轉(zhuǎn)移癌局部病灶行3D-CRT，采用6 MV的X線，常規(guī)分割照射，2 Gy/次，5次/w，腦轉(zhuǎn)移癌局部病灶加量DT 10～24 Gy，至 DT 50～64 Gy。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 生活質(zhì)量評定 以KPS評分標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，放療結(jié)束1個(gè)月后較治療前增加≥10分者為提高，減少≥10分者為降低，介于二者之間為穩(wěn)定:有效=提高+穩(wěn)定。

1.3.2 近期療效 全部患者分別于放療結(jié)束1個(gè)月后行頭部強(qiáng)化MRI檢查。按照 RECIST實(shí)體瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)(2000)〔3〕進(jìn)行評價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，有效率(RR)為CR+PR。

1.3.3 不良反應(yīng)的評價(jià) 按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)和美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)放化療不良反應(yīng)〔4〕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，生存率比較用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 生活質(zhì)量比較 觀察組有效者占79.2%(19/24)、對照組占50.0%(11/22)，觀察組生活質(zhì)量改善高于對照組，兩組比較有顯著性差異(P＜0.05)。

2.2 兩組近期臨床療效比較 放射治療結(jié)束1個(gè)月后，觀察組近期臨床療效有效率(RR)稍高于對照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.3 生存率統(tǒng)計(jì) 隨訪時(shí)間截至2010年8月，隨訪時(shí)間3～24個(gè)月，2例失訪，按死亡計(jì)算，隨訪率95.7%。觀察組和對照組1、2年生存率分別是65.82%、54.17%和34.66%、6.08%，經(jīng) Log-Rank檢驗(yàn)后所得 χ2=4.022 7，P=0.044 9，兩組的 1、2年生存率有明顯差異。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者常見不良反應(yīng)為皮疹、惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞下降及肝功能異常。多數(shù)患者能耐受，部分反應(yīng)較重者經(jīng)積極處理后能明顯改善，并能完成全程治療。兩組不良反應(yīng)比較無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

表1 兩組近期客觀療效比較〔n(%)〕

表2 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%)〕

3 討論

由于化療對骨髓抑制較重，易引發(fā)肝腎功能損害，不適于老年患者應(yīng)用;單純?nèi)X姑息性放療的療效一直不理想。后程3D-CRT在全腦放療的基礎(chǔ)上對局部腦轉(zhuǎn)移灶精確測量，提高了局部控制率，減輕了周圍正常腦組織的射線受量，故成為目前NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移癌較好的治療方法。

在腫瘤細(xì)胞中，EGFR的過度表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的無限增殖、非停泊依賴性生長及自分泌生長調(diào)節(jié)有關(guān)。2/3以上的NSCLC有EGFR高表達(dá)，而EGFR高表達(dá)與放射抗拒有關(guān)。EGFR可由放射激活，這使得它本身以及與它類似的具有酪氨酸激酶活性的其他家族成員成為放射增敏的靶分子。放射誘導(dǎo)的EGFR激活后，細(xì)胞顯示的特性是增殖能力增強(qiáng)和放射抗拒增加;破壞酪氨酸激酶活性可以降低腫瘤細(xì)胞的增殖潛能和增加腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。EGFRI聯(lián)合放射的實(shí)驗(yàn)研究顯示，兩者的協(xié)同作用表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:①對細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)的影響，兩者聯(lián)合能夠阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，減少S期細(xì)胞比例，使細(xì)胞聚集在G1、G2期;②增加放射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡;③抑制放射誘導(dǎo)的EGFR磷酸化;④抑制放射損傷的修復(fù)。體外及本體的研究均顯示，EGFRI具有放射增敏作用〔2〕。

吉非替尼是苯胺奎那唑啉化合物，是一個(gè)強(qiáng)有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對癌細(xì)胞的增殖、生長、存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起阻斷的作用;多數(shù)臨床研究表明，接受吉非替尼治療的東方人、女性、非吸煙者、腺癌患者獲益最大〔5〕。故本研究選擇的病例多為前述獲益最大的唐山及周邊地區(qū)人群，期望能讓患者得到最好的治療?？傊?，本研究表明放療聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移癌療效優(yōu)于單用放療的效果，生存期延長，生活質(zhì)量改善;不良反應(yīng)稍有增加，但患者能耐受，值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

1 殷惠軍，史大卓，張培彤，等.老年惡性腫瘤〔M〕.北京:人民軍醫(yī)出版社，2010:351-2.

2 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)〔M〕.第4版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008:1200-341，1350-74.

3 Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors〔J〕.JNatl Cancer Inst，2000;92(3):205-16.

4 趙新漢，張曉智，常柏玲，等.腫瘤多學(xué)科綜合治療〔M〕.西安:第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，2007:626-7.

5 孫 燕，石元?jiǎng)P，王子平，等.臨床腫瘤內(nèi)科手冊〔M〕.第5版，北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:880-3.