孔亞坤 耿秀琴 周艷紅

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病(DM)常見和嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活及內(nèi)皮素-1(ET-1)的升高與DR的發(fā)生關(guān)系密切。研究表明血管緊張素Ⅱ(AT-Ⅱ)作為DR中促進新生血管形成的調(diào)控因子〔1〕。內(nèi)皮素-1是血-視網(wǎng)膜屏障損害中的重要細(xì)胞因子之一，兩者對DR的發(fā)生和發(fā)展起著重要作用。本研究檢測血中AT-Ⅱ和內(nèi)皮素-1水平，探討血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)貝那普利對背景型DR的防治機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2007年1月至2008年11月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院及門診2型糖尿病(T2DM)患者84例，男43例，女41例。年齡 40～73〔平均(56.23±15.34)〕歲，病程(6.32±3.21)年，符合1999年 WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)眼底鏡檢查和熒光血管造影選取背景型視網(wǎng)膜病變43例即:Ⅰ期病變?yōu)橐暰W(wǎng)膜出現(xiàn)微血管瘤或合并小出血點;Ⅱ期病變?yōu)棰衿诓∽兒喜⒂残詽B出;Ⅲ期病變?yōu)棰瘛ⅱ蚱诓∽兒喜⒚扌醢?，DR符合1985年全國眼底病學(xué)協(xié)作組制定標(biāo)準(zhǔn)。詢問與檢查DR患者，選取無ACEI及β-受體阻滯劑類藥物禁忌證的40例，隨機分為DM組和20 mg/d貝那普利組、β-受體阻滯劑20 mg/d普萘洛爾組和安慰劑組，同時DM患者行常規(guī)降糖治療。以10例體檢科正常健康人群為對照組。所有對象近1 w未用過β-受體阻滯劑、ACEI及利尿劑;無酮癥、高滲及急慢性感染，無胰腺疾病及心、肝、腎功能不全，無自身免疫性疾病及甲狀腺疾病，無垂體疾病或腎上腺疾病。

1.2 方法 受試者普鈉飲食，12 w晨時空腹臥位肘靜脈取血檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、肌酐、AT-Ⅱ和ET-1。測量血壓。HbAlc采用離子交換層析法測定。AT-Ⅱ和ET-1采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件，數(shù)據(jù)以x±s表示，總體比較采用單因素方差分析，組間的多重比較采用SNK-q檢驗。對ET-1和AT-Ⅱ的關(guān)系進行Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 各組HbA1c糖化血紅蛋白、肌酐和血壓的比較 各組肌酐無明顯差異，說明用藥期間未引起腎功能異常等不良反應(yīng)，較安全。實驗組患者HbAlc顯著高于正常對照組(P＜0.05)，其余各組之間無統(tǒng)計學(xué)差異，與同期常規(guī)降糖治療有關(guān)。貝那普利組及普萘洛爾組較DM組血壓明顯下降(P＜0.05)，而貝那普利組與普萘洛爾組相比血壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 各組AT-Ⅱ和ET-1水平分析 DM組AT-Ⅱ和ET-1水平顯著高于 NC組(P＜0.05)，貝那普利組則顯著降低(P＜0.05)。貝那普利組AT-Ⅱ和ET-1水平明顯低于普萘洛爾組及安慰劑組。Pearson相關(guān)性分析顯示，ET-1和AT-Ⅱ水平呈正相關(guān)(r=0.495，P＜0.01)。見表1。

表1 5組血 AT-Ⅱ和ET-1的比較(x ± s，n=10)

3 討論

RAS系統(tǒng)主要通過AT-Ⅱ與特異性受體(AT1和AT2)結(jié)合發(fā)揮生理作用。眼組織局部可以合成腎素、AT-I和AT-Ⅱ，并在高血糖環(huán)境下被活化。ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的迄今所知體內(nèi)最強的縮血管物質(zhì)。研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是增加ET-1釋放的一個重要機制〔2〕。生理狀態(tài)下適量的ET-1通過內(nèi)皮細(xì)胞-周細(xì)胞間相互作用調(diào)節(jié)血管的管徑和局部血流量，但ET-1的過量釋放則強烈刺激視網(wǎng)膜周細(xì)胞收縮。本研究結(jié)果提示，在早期背景型DR階段，RAS系統(tǒng)激活，AT-Ⅱ生成增多，內(nèi)皮細(xì)胞受損加重，ET-1釋放增加，導(dǎo)致視網(wǎng)膜局部血流動力學(xué)和血流量異常以及局部循環(huán)調(diào)節(jié)功能紊亂，從而促進DR的發(fā)生發(fā)展。

最近研究顯示，AT-Ⅱ不僅通過升高血壓加重DM的慢性并發(fā)癥，而且，它能激活一種新型還原型輔酶Ⅱ(NADPH)酶，促使氧自由基生成增加，直接導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷〔3〕。本實驗證實AT-Ⅱ與ET-1呈顯著性正相關(guān)。ACEI主要通過抑制周圍和組織的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，使AT-Ⅱ生成減少，同時抑制激肽酶使緩激肽降解減少，還具有改善胰島素抵抗的作用。本實驗也證實早期應(yīng)用ACEI貝那普利能夠降低AT-Ⅱ和ET-1水平，對視網(wǎng)膜起到保護作用。血壓增高可損傷視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫和滲出，加重DR〔4〕。本文表明，DR的發(fā)生發(fā)展僅與收縮壓有關(guān)，而與舒張壓無關(guān)〔5〕，貝那普利組與普萘洛爾組相比收縮壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明貝那普利對早期DR的防治作用有可能獨立于它的抗高血壓作用，但需進一步同時建立高血壓模型，同時探討高血壓對DR的影響。貝那普利長期干預(yù)性治療療效尚待進一步探討。

1 Strain WD，Chaturvedi N.The renin-angiotensin-aldosterone system and the eye in diabetes〔J〕.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2002;3(4):243-6.

2 黃敬澤，王 健.外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞、血漿內(nèi)皮素與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系〔J〕.中華眼底病雜志，2000;16(3):166-8.

3 Wilkinson-Berka JL.Angiotensin and diabetic retinopathy〔J〕.Int J Biochem Cell Biol，2006;38(5-6):752-65.

4 Adler AI，Strtton IM，Neil HA，et al.Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 36):prospective observational study〔J〕.BMJ，2000;321(7258):412-9.

5 康立華，楊金奎，楊光燃，等.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變隨訪研究〔J〕.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2007;28(3):283-7.