李志武 陳晨 許明

抗病毒及免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎目前重要治療方法研究之一。為評(píng)估苦參素，乙型肝炎基因疫苗，聯(lián)合胸腺肽α1(邁普新)治療慢性乙型肝炎(CHB)療效，筆者于2008年1月至2010年12月，運(yùn)用苦參素、乙肝疫苗、邁普新聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 慢性乙型肝炎病例59例，符合2000年9月西安第十次全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。同時(shí)符合下列條件:①年齡16～60歲;②HBeAg陽性、HBVDNA陽性或定量＞1×103copies/ml;③血清ALT＞1ULN(正常值上限)。

1.2 觀察項(xiàng)目 治療前、治療中每3個(gè)月治療。ALT高于正常2～10倍的無黃疸病例;①除外重疊HAV、HCV、HEV、HIV感染;②肝硬化和肝纖維化臨床生化指標(biāo)陰性;③治療期間除部分病例酌情加用非特異性保肝及對(duì)癥治療藥物外;④治療前6月內(nèi)未使用過抗病毒及免疫調(diào)節(jié)治療。全部病例隨機(jī)分為2組:聯(lián)合治療組及對(duì)照組。聯(lián)合治療組30例，男15例，女15例，年齡16～44歲，平均28.6歲。對(duì)照組29例，男15歲，女14例，年齡17～46歲，平均29.4歲。2組病例的性別、年齡、癥狀等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 聯(lián)合治療組給予:①苦參素(成都第一制藥廠)0.2 g，3次/d口服;②基因乙肝疫苗(北京天壇生物制品有限公司)60 μg，1次/15 d皮下注射，療程12個(gè)月;④邁普新(胸腺肽α1，四川成都九鴻制藥廠)1.6 mg，1次/d皮下注射，連續(xù)28 d后改為2次/周，療程9個(gè)月;對(duì)照組:①基因乙肝疫苗(北京天壇生物制品有限公司)60 μg，1次/15 d皮下注射，療程12個(gè)月;②邁普新(胸腺肽α1，四川成都九鴻制藥廠)1.6 mg，1次/d皮下注射，連續(xù)28 d后改為2次/周，療程9個(gè)月;2組治療結(jié)束后3～6月分別檢查血HBVM，HBV DNA，肝功能、腎功能、血常規(guī)。治療前及治療6個(gè)月及結(jié)束時(shí)行B超肝、膽、脾檢查。

1.4 療效判定 ALT恢復(fù)正常，HbeAg陰，HBV DNA＜103 copeis/ml為完全應(yīng)答。HBeAg、HBVDNA一項(xiàng)陰轉(zhuǎn)，或肝功能正常為部分應(yīng)答。HBeAg、HBVDNA均未陰轉(zhuǎn)，肝功能未復(fù)常但也未見惡化為無應(yīng)答。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 參數(shù)、數(shù)據(jù)用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

全部病例完成了9個(gè)月的治療，及治療結(jié)束的6個(gè)月的隨訪。

表1 59例慢性乙型肝炎患者治療前后及隨訪ALT變化(例，%)

治療結(jié)束后隨訪半年，聯(lián)合治療組ALT復(fù)常占86%，觀察組66%，有顯著差異。

表259 例慢性乙型肝炎，HBeAg陰轉(zhuǎn)率(例，%)

聯(lián)合治療組與對(duì)照組，患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率在治療9個(gè)月后，2組比較有顯著差異，治療結(jié)束6個(gè)月聯(lián)合治療組仍有較高持續(xù)應(yīng)答。

表359 例慢性乙型肝炎HBV DNA陰轉(zhuǎn)率(例，%l)

治療第9個(gè)月，聯(lián)合治療組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率66.7%，與對(duì)照組無差異，而隨訪治療后第3個(gè)月及第6個(gè)月，聯(lián)合治療組仍有較高的應(yīng)答率為73.3%及70.0%，高于對(duì)照組53.3%及37.9%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

3 討論

慢性乙型肝炎在我國(guó)發(fā)病率極高，肝硬化及其并發(fā)癥嚴(yán)重危害人民健康.因此對(duì)慢性乙型肝炎的治療尤為重要。慢性乙型肝炎患者由于免疫功能低下，尤其是特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞反應(yīng)無能或低下，使得機(jī)體對(duì)HBV特異性免疫耐受而不能產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，因此不能有效清除HBV［2］。我們?cè)诼?lián)合治療組中加用乙肝基因疫苗和邁普新(胸腺肽α1)用以提高機(jī)體特異性T細(xì)胞免疫及打破免疫耐受。通過多次接種基因乙肝疫苗增加T淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和IFN-y，促進(jìn)與細(xì)胞免疫相關(guān)的抗HBsIgG2a產(chǎn)生，并能降低HBV轉(zhuǎn)基因鼠血清HBV DNA和 HBsAg，HB-sAg疫苗能明顯促進(jìn)CD4+Th反應(yīng)，使接種者更有發(fā)揮抑制或清除HBV的作用［3，4］。邁普新為人工合成小分子多肽，通過促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞的分化與成熟，對(duì)CD4細(xì)胞的激活.提高B細(xì)胞抗體分泌能力［5］.通過改善細(xì)胞免疫、體液免疫功能，有效清除體液中游離HBV，促進(jìn)肝功能恢復(fù).苦參素主要成分為氧化苦參堿，不僅能直接抗乙型病毒在乙型肝炎病毒，對(duì)HBsAg和HBeAg有抑制作用，而且能誘生內(nèi)源性干擾素，能調(diào)節(jié)免疫來抑制病毒。另外苦參素能提高肝微粒體細(xì)胞色素P450含量，并增強(qiáng)乙基嗎啡N-脫甲基酶對(duì)硝基茴香醚O-脫甲基酶和苯丙芘羥化酶的活性，形態(tài)上使肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生，表明苦參素是細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑，明顯降低其血清 ALT、AST 水平［6，7］。此組治療結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組治療CHB患者，治療9個(gè)月后及治療結(jié)束隨訪3到6個(gè)月血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組。治療結(jié)束后6個(gè)月血清ALT復(fù)常率均高于對(duì)照組。HBV DNA陰轉(zhuǎn)率2組治療過程中無差異，而治療結(jié)束后有顯著差異。2組患者在治療及隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。通過以上論述筆者的結(jié)論為，苦參素、基因乙肝疫苗及邁普新三聯(lián)治療慢性乙型肝炎具有較持久的療效，且安全性好，值得推廣應(yīng)用。

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