戈吉祥，高 華，孫 萍，姚 萱

（北京仁和醫(yī)院心內(nèi)科，北京 102600）

近年來(lái)，胰島素抵抗在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┌l(fā)生、發(fā)展中的作用逐漸受到內(nèi)分泌學(xué)者和心血管病學(xué)者們的重視。國(guó)外學(xué)者在對(duì)不伴有糖尿病的人群進(jìn)行前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，血漿胰島素水平升高與冠心病發(fā)病危險(xiǎn)增高有獨(dú)立的相關(guān)性［1-3］;我國(guó)學(xué)者在大量的臨床研究中發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與冠心病關(guān)系密切［4-6］。目前我國(guó)衡量胰島素抵抗常用指標(biāo)為1993年李光偉等［7］提出的胰島素敏感指數(shù)（insulin sensitivity index，ISI），即 1/（空腹血糖×空腹胰島素）。該指標(biāo)與正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)（判斷胰島素抵抗的金標(biāo)準(zhǔn)）顯著相關(guān)。

本研究根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，把觀察對(duì)象分為病例組和對(duì)照組，觀察胰島素敏感指數(shù)、穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis mode assessment-insulin resistance，HOMA-IR）等指標(biāo)在病例組和對(duì)照組中的變化情況，通過(guò)分析這些指標(biāo)的變化情況及其內(nèi)在聯(lián)系，從而揭露胰島素抵抗在冠心病患者中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2003年4月至2004年1月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科住院的患者，共88例，其中20例臨床懷疑冠心病均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查排除冠心病確診為健康者作為對(duì)照組，其中男17例，女3例，平均年齡（60.16 ±9.46）歲。其余68例為病例組，均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少有一支血管狹窄≥50%。根據(jù)1979年國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織關(guān)于缺血性心臟病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2001年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)表有關(guān)“心肌梗死新指南”分為 4組:①ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）組 19例，其中男17例，女2例，平均年齡（61.71±5.68）歲;主要表現(xiàn)為嚴(yán)重而持久的胸痛，心電圖出現(xiàn)病理性Q波、ST段抬高和T波倒置，肌鈣蛋白I或肌鈣蛋白T升高（TnT≥0.1 mg/L）;②非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevated myocardial infarction，NSTEMI）組15 例，其中男14 例，女1 例，平均年齡（62.94 ±9.64）歲;主要表現(xiàn)為嚴(yán)重而持久的胸痛，心電圖不出現(xiàn)病理性Q波、無(wú)ST段抬高，只有ST段壓低或T波倒置，肌鈣蛋白I或T升高（TnT≥0.1 mg/L）;③不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UAP）組18例，其中男14例，女4 例，平均年齡（63.83 ±7.96）歲;主要表現(xiàn)為:典型缺血性胸痛，肌鈣蛋白I或T不升高（TnT＜0.1 mg/L），包括初發(fā)和惡化型勞累性心絞痛、自發(fā)性心絞痛、心肌梗死后心絞痛;④穩(wěn)定型心絞痛（stable angina，SAP）組16例，其中男14例，女2例，平均年齡（64.20±9.46）歲;主要表現(xiàn)為勞累性心絞痛發(fā)作性質(zhì)在1～3個(gè)月內(nèi)無(wú)改變。上述所有入選對(duì)象排除了高血壓病、糖尿病、腫瘤、肝腎疾病、血液病、風(fēng)濕病及其他內(nèi)分泌疾病，及已知其他原因的心臟病。臨床一般資料的收集包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、身高、體質(zhì)量等。

1.2 血液標(biāo)本采集 所有受檢者均于入院24 h內(nèi)抽取清晨安靜平臥狀態(tài)下的空腹肘靜脈血?？崭挂葝u素（fasting plasma insulin，F(xiàn)INS）標(biāo)本制備為專用采集血清真空采血管，采集晨起時(shí)肘靜脈血3 mL，血液標(biāo)本在1 h內(nèi)用3000 r/min低溫離心機(jī)，分離血清后置-80℃冰箱保存待測(cè)?？崭寡牵╢asting blood glucose，F(xiàn)PG）標(biāo)本制備同空腹胰島素。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1 FINS測(cè)定 采用酶聯(lián)免疫法，儀器為雅培公司自動(dòng)免疫分析儀，試劑為雅培公司提供的酶聯(lián)免疫分析試劑盒。

1.3.2 FPG測(cè)定 采用氧化酶法，采用日本產(chǎn)7100HITACH全自動(dòng)生化分析儀。

1.3.3 評(píng)價(jià)胰島素敏感性 采用李光偉等［7］提出的ISI公式及穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法公式計(jì)算。ISI=自然對(duì)數(shù)（LN）［1/FINS×FPG］，以正常對(duì)照組ISI（取絕對(duì)值）95%位點(diǎn)為標(biāo)準(zhǔn)判斷是否存在胰島素抵抗。HOMA-IR=FINS × FPG/22.5。

1.3.4 冠狀動(dòng)脈造影 按美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)造影指南，用PHILIPS500心血管造影機(jī)，采用Judkin's法取多部位造影，冠狀動(dòng)脈病變≥50%為有意義狹窄。病變冠狀動(dòng)脈支數(shù):造影示腔徑≥50%的病變累及左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈的支數(shù)，分為單支病變、雙支病變、多支病變。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各項(xiàng)計(jì)量參數(shù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，數(shù)值變量?jī)山M間采用t檢驗(yàn)，多組間采用方差分析，多組間兩兩比較用Post Hoc Dunnett法，計(jì)數(shù)分類變量用χ2檢驗(yàn)，兩因素分析應(yīng)用相關(guān)分析。均以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)臨床資料比較 不同類型冠心病患者與對(duì)照組比較在性別構(gòu)成、年齡、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)量指數(shù)、血尿酸均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示5組患者臨床一般情況具有可比性（表1）。

2.2 5組患者胰島素抵抗程度比較 從表2可見，5組間空腹血糖水平無(wú)顯著性差異（P＞0.05），冠心病組患者與對(duì)照組相比空腹胰島素水平增高，胰島素抵抗程度加重。STEMI組、NSTEMI組與SAP組比較，胰島素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）;胰島素敏感性差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。說(shuō)明冠心病患者病情程度不同，胰島素抵抗的程度及空腹胰島素水平不同且隨著病情的加重而加重。

表2 5組胰島素抵抗程度的比較

2.3 冠心病組與對(duì)照組胰島素抵抗發(fā)生率的比較將以正常對(duì)照組ISI（取絕對(duì)值）95%位點(diǎn)為標(biāo)準(zhǔn)判斷是否存在胰島素抵抗，結(jié)果顯示冠心病組胰島素抵抗的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（72%比15%，P＜0.05）（圖1）。各組結(jié)果:STEMI組 15 例（78.9%）、NSTEMI組 12 例（80%）、UAP 組 13例（72.2%）、SAP組9例（56.2%）、對(duì)照組3例（15%）存在胰島素抵抗（圖2）。

3 討論

3.1 胰島素抵抗在冠心病發(fā)生中的作用 近年來(lái)研究表明［8］，胰島素抵抗作為人類多種復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)制中的共同基礎(chǔ)受到越來(lái)越多的重視。已有的流行病學(xué)資料和臨床觀察表明，胰島素抵抗和繼發(fā)的高胰島素血癥與冠心病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、脂代謝紊亂等疾病相關(guān)［9］。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官主要是肝、肌肉和脂肪，血管內(nèi)皮細(xì)胞和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)或需要超正常量的胰島素才能達(dá)到正常的生理效應(yīng)，胰島素抵抗時(shí)機(jī)體對(duì)胰島素調(diào)節(jié)糖代謝作用的敏感性下降，表現(xiàn)在外周組織攝取和利用糖障礙，以及肝糖原合成減弱，糖原分解增強(qiáng)，同時(shí)胰島素抵抗通過(guò)引起脂代謝異常、內(nèi)皮功能障礙、以及增加冠心病危險(xiǎn)因素引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病。目前公認(rèn)的檢測(cè)胰島素敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)是正常血糖高胰島素鉗技術(shù)［10］，但此方法采血量大，操作復(fù)雜，價(jià)格昂貴，難以在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中應(yīng)用。本研究采用的ISI［LN（1/FPG×FINS）］是李光偉等［7］提出的，并經(jīng)過(guò)與經(jīng)典的正常胰島素鉗夾技術(shù)比較，兩者具有良好的相關(guān)性，被證實(shí)是群體研究中較為實(shí)用有效的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示:①冠心病組患者與正常對(duì)照組相比存在空腹胰島素水平升高、胰島素敏感性下降;而STEMI、NSTEMI組與SAP組相比空腹胰島素水平升高、胰島素敏感性下降更明顯;②根據(jù)ISI（取絕對(duì)值）以正常對(duì)照組的95%位點(diǎn)來(lái)劃分有或無(wú)胰島素抵抗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗在冠心病組發(fā)生率明顯高于正常對(duì)照組，各亞組胰島素抵抗的發(fā)生率亦高于對(duì)照組。這些結(jié)果提示，胰島素抵抗不僅在冠心病患者中普遍存在，而且胰島素抵抗程度與病情有關(guān)，即胰島素抵抗隨著冠心病病情的加重程度而增強(qiáng)，這提示冠心病可能在形成冠狀動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊中發(fā)揮了一定的作用。并與文獻(xiàn)報(bào)道相一致［11-14］。

其發(fā)生機(jī)制為:胰島素是促細(xì)胞分裂因素，通過(guò)自身的生長(zhǎng)刺激作用和刺激其他生長(zhǎng)因素（如胰島素生長(zhǎng)因子1），能促使血管平滑肌細(xì)胞增殖，還間接地通過(guò)刺激與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的細(xì)胞因子而誘發(fā)血管平滑肌增生和動(dòng)脈壁內(nèi)膜和中層增殖［15］;胰島素抵抗時(shí)胰島素的促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮對(duì)平滑肌的舒張作用受損［16］。同時(shí)空腹胰島素、胰島素抵抗與炎癥相關(guān)因子促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定;另有研究表明［17］，胰島素抵抗者纖溶能力降低;血小板聚集性增強(qiáng)，內(nèi)源性抗纖溶物質(zhì)及其他凝血前體物質(zhì)如血管性血友病因子、Ⅹ因子等明顯增高。所有這些均可引起或加重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生。

圖1 胰島素抵抗發(fā)生率

圖2 各組胰島素抵抗發(fā)生率

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