周蘇，馮晶，郭斌（.遼寧醫(yī)學(xué)院，錦州市 200；2.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，錦州市 2000）

甲磺酸倍他司汀是由日本衛(wèi)材株式會(huì)社獨(dú)家研制和開發(fā)的用于眩暈治療和平衡障礙的藥物[1]，是一種組胺類藥物，通過激動(dòng)組胺H1受體而發(fā)揮擬組胺作用。該藥能特異性增加大腦、腦干內(nèi)血液循環(huán)及內(nèi)耳微循環(huán)，消除內(nèi)淋巴水腫，可治療各種疾病引起的頭暈和眩暈，并主要用于治療梅尼埃病和外周性眩暈癥伴發(fā)的眩暈和平衡障礙，其療效顯著，目前在世界上許多國(guó)家已被臨床廣泛使用。市售甲磺酸倍他司汀片為普通片劑，每日需服藥3次。為減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，本試驗(yàn)將其制成控釋片。

微孔滲透泵片是目前口服控釋制劑的研究熱點(diǎn)，與傳統(tǒng)滲透泵片相比，不需要機(jī)械打孔（或激光打孔），這樣大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，并減少了傳統(tǒng)有孔滲透泵制劑因單一釋藥孔所造成的局部藥物濃度過高而引起的刺激性。但是同時(shí)也使包衣處方的組成變得復(fù)雜，因此，包衣膜處方的優(yōu)化篩選變得尤為重要。本文中，筆者主要對(duì)甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片的包衣處方進(jìn)行優(yōu)化。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

TU-1800SPC紫外-可見分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）；TDP-1.5單沖壓片機(jī)（中國(guó)吉首市中誠(chéng)制藥機(jī)械廠）；BY-300A型小型包衣機(jī)（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

1.2 試藥

甲磺酸倍他司汀滲透泵片芯（遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，規(guī)格：每片10 mg）；甲磺酸倍他司汀（桐鄉(xiāng)市遠(yuǎn)志化工有限公司，批號(hào)：090612，含量：99.0%）；乙酸纖維素（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；聚乙二醇-1500（以下簡(jiǎn)稱PEG，北京國(guó)人逸康科技有限公司）；鄰苯二甲酸二丁酯（DBP，天津市化學(xué)試劑廠）；丙酮為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測(cè)定方法的建立

2.1.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立。精密稱取干燥至恒重的甲磺酸倍他司汀10.15 mg，置于100 mL容量瓶中，用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液溶解稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液。精密吸取1、2、4、6、10 mL貯備液，置于50 mL容量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，在261 nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度（A），以濃度（c）對(duì)A進(jìn)行線性回歸，得回歸方程c＝45.143A－0.2377（r＝1.000），表明甲磺酸倍他司汀檢測(cè)濃度線性范圍為2.03～20.30 μg·mL－1。

2.1.2 精密度試驗(yàn)。稱取適量干燥甲磺酸倍他司汀，制備成高、中、低3個(gè)濃度溶液，在261 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。日內(nèi)RSD：每隔2 h測(cè)定1次，同日內(nèi)測(cè)定5次，計(jì)算高、中、低3個(gè)濃度的RSD分別為1.32%、0.98%、1.09%。日間RSD：每天測(cè)定1次，連續(xù)測(cè)定5 d，計(jì)算高、中、低3個(gè)濃度的RSD分別為2.01%、1.48%、0.76%。結(jié)果均符合要求，表明精密度良好。

2.1.3 回收率試驗(yàn)。精密稱取相當(dāng)于處方量80%、100%、120%的干燥甲磺酸倍他司汀各3份，按處方比例加入空白輔料，分別制備成低、中、高3個(gè)濃度的溶液，過濾后在261 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，檢出量與加入量的比值即為方法回收率。計(jì)算3個(gè)濃度的平均回收率為99.37%，平均RSD為0.99%。表明回收率較高，方法可靠。

2.1.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)。取“2.1.2”項(xiàng)下高濃度溶液分別于0、2、4、8、12、24 h時(shí)在261 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，結(jié)果RSD為1.12%，表明供試液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2 體外釋放度的測(cè)定

根據(jù)2010年版《中國(guó)藥典》二部“釋放度測(cè)定法第一法”[2]，以0.1 mol·L－1鹽酸溶液500 mL為釋放介質(zhì)，溫度為37℃，轉(zhuǎn)速為100 r·min－1，分別在2、4、6、8、10、12 h各取樣5 mL（同時(shí)補(bǔ)充同溫度釋放介質(zhì)5 mL），0.45 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，在261 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，根據(jù)回歸方程計(jì)算累積釋藥百分率。

2.3 甲磺酸倍他司汀滲透泵控釋片的制備

將原料藥與各輔料分別過80目篩，按等量遞加法混合均勻，以10%聚乙烯吡咯烷酮（PVP）無(wú)水乙醇溶液為黏合劑制軟材，過20目篩制濕顆粒，50℃下干燥2 h，過20目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂混合均勻，壓片得片芯。片芯硬度為5～6 MPa，片重為200 mg，每片含主藥10 mg。

取乙酸纖維素30 g、致孔劑PEG 9 g和增塑劑DBP 6 mL加入溶劑（丙酮∶水＝20∶1）1000 mL中，混合均勻，制成乙酸纖維素濃度為3%的包衣液。將片芯置于包衣鍋內(nèi)，進(jìn)行包衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速為40 r·min－1，片床溫度為40～50 ℃，當(dāng)包衣增重達(dá)到要求后，將包衣片于50℃下干燥24 h，即得甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片。

2.4 釋藥行為影響因素的考察方法

采用相似因子法對(duì)釋放曲線的相似度進(jìn)行判定，相似因子（f2）可以用公式（1）表示：

其中Rt和Tt分別代表參比制劑和受試制劑在時(shí)間t的釋放度，n為時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。Wt是根據(jù)實(shí)際需要確定的權(quán)重系數(shù)（本試驗(yàn)Wt＝1）。

若2條曲線完全相同，f2值為100，隨著2條曲線相似程度的降低，f2值趨近于0；50≤f2≤100，認(rèn)為2條曲線相似。

據(jù)文獻(xiàn)[3]報(bào)道，微孔滲透泵控釋片包衣液中致孔劑和增塑劑的種類和用量，以及包衣增重是影響藥物釋放的主要因素。經(jīng)預(yù)試驗(yàn)，確定了致孔劑為PEG，增塑劑為DBP，PEG和DBP的聯(lián)合使用能夠達(dá)到良好的釋藥效果。

2.4.1 PEG用量的選擇[4]。以PEG為致孔劑，包衣液中乙酸纖維素和DBP的量不變，使PEG的用量分別為乙酸纖維素重量的10%、20%、30%，對(duì)微孔滲透泵片進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，考察PEG不同用量對(duì)制劑體外釋藥行為的影響。結(jié)果，隨著PEG用量的增加，藥物釋放加快。經(jīng)計(jì)算，3組處方間的f2值均小于50，表明PEG的用量對(duì)藥物的釋放有顯著影響，詳見圖1。

圖1 PEG用量對(duì)釋藥行為的影響Fig 1 Effects of the amount of PEG on drug release behavior

2.4.2 DBP用量的選擇。以DBP為增塑劑，包衣液中乙酸纖維素和PEG的用量不變，使DBP的用量分別為乙酸纖維素重量的10%、20%、30%，對(duì)微孔滲透泵片進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，考察DBP不同用量對(duì)制劑體外釋放行為的影響。結(jié)果，隨著DBP用量的增加，藥物釋放減慢。經(jīng)計(jì)算，3組處方間的f2值均小于50，表明DBP的用量對(duì)藥物的釋放有顯著的影響，詳見圖2。

圖2 DBP用量對(duì)釋藥行為的影響Fig 2 Effects of the amount of DBPon drug release behavior

2.4.3 包衣增重的選擇。以片芯增重百分比計(jì)算衣膜的厚度，包衣增重分別為片芯重量的2%、4%、6%時(shí)，進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，考察不同包衣增重對(duì)制劑體外釋放行為的影響。結(jié)果，隨著包衣膜增重的增加，藥物釋放減慢。經(jīng)計(jì)算，3組處方間的f2值均小于50，表明包衣膜的厚度對(duì)藥物的釋放有顯著影響，詳見圖3。

圖3 包衣膜增重對(duì)釋藥行為的影響Fig 3 Effects of the increase of coating material on drug release behavior

2.5 正交設(shè)計(jì)優(yōu)化包衣處方

單因素考察試驗(yàn)表明，在試驗(yàn)考察的范圍內(nèi)，PEG、DBP的用量及包衣增重對(duì)甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片的體外釋放行為均有影響。故以此3因素分別設(shè)置3個(gè)水平，根據(jù)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表L9（34）安排試驗(yàn)，制備微孔滲透泵片，進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)。采用公式（2）所示的綜合評(píng)分方法進(jìn)行評(píng)分[5]，L值越小，釋藥效果越好，其中Yn表示n時(shí)間點(diǎn)（h）時(shí)的累積釋藥百分率（%）。

因素水平見表1，正交試驗(yàn)見表2，方差分析見表3。

表1 因素水平表Tab 1 Factors and levels

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果Tab 2 Results of orthogonal test

表3 方差分析結(jié)果Tab 3 Result of variance analysis

F0.05（2，2）＝19.0

由表2直觀分析和表3方差分析結(jié)果可知，影響因素的主要次序?yàn)锳＞C＞B，其中因素A有顯著性差異。據(jù)此確定最佳包衣處方為A3B2C2，即PEG用量為30%、DBP用量為20%、包衣增重為4%。

根據(jù)最佳包衣處方制備甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片3批，依照釋放度測(cè)定方法測(cè)定累積釋藥百分率，按評(píng)分方法計(jì)算，L值分別為13.99、11.15、8.37，平均為11.17，該值較小，說明釋放效果較好；L值差異不大，說明批間差異較小，試驗(yàn)重現(xiàn)性較好；12 h累積釋藥百分率大于90%。3批制劑的平均累積釋藥百分率-時(shí)間曲線見圖4。

將累積釋藥百分率（Y）與時(shí)間（t）的結(jié)果用常見的動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行擬合，以尋找藥物釋放的最佳模型，結(jié)果見表4。

由表4可知，甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片的釋藥模型為零級(jí)釋藥。

3 討論

圖4 3批制劑平均累積釋藥百分率-時(shí)間曲線Fig 4 Mean drug release-time profiles of 3 batches of samples

表4 體外釋放模型擬合結(jié)果Tab 4 Result of fitted in vitro drug release model

滲透泵片是以系統(tǒng)內(nèi)、外滲透壓差為主要釋藥動(dòng)力的控釋制劑，微孔滲透泵片是通過膜上水溶性物質(zhì)遇水（或消化液）溶解產(chǎn)生釋藥小孔使藥物釋放，因此，包衣膜的組成和厚度是影響藥物釋放的關(guān)鍵因素。

常用的致孔劑有糖類（如山梨醇）、親水性高分子如PVP、PEG等[6]，本文以PEG為致孔劑。

在包衣液中加入適量的增塑劑可以調(diào)節(jié)衣膜的柔韌性、通透性及抗張強(qiáng)度。增塑劑有疏水性（如DBP）和親水性（如PEG類）2種，由于親水性增塑劑溶于水性溶劑而影響衣膜的通透性及柔韌性，故本文采用疏水性增塑劑DBP。

通過試驗(yàn)可知，衣膜的組成及厚度可明顯影響藥物釋放，包衣膜中加入不同量的PEG和DBP，可影響包衣膜的通透性及柔韌性，從而控制藥物的釋放。

本試驗(yàn)通過正交設(shè)計(jì)得到了最佳包衣膜處方，結(jié)果表明，該處方制得的微孔滲透泵控釋片，在12 h內(nèi)可穩(wěn)定釋藥，體外釋放較完全，較符合零級(jí)釋放特征。

[1]段京莉，嚴(yán)寶霞，陳笑艷，等.國(guó)產(chǎn)甲磺酸倍他司汀片劑與其進(jìn)口片人體生物等效性[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2003，19（1）：42.

[2]國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄87-88.

[3]何黎黎，龔 濤，李立立，等.阿魏酸鈉微孔滲透泵控釋片的包衣對(duì)體外釋藥的影響[J].華西藥學(xué)雜志，2006，21（3）：218.

[4]何鳳慈，陳 亮，宋宏宇.度米芬滲透泵片的研制[J].中國(guó)藥房，2005，16（22）：1697.

[5]尹 飛，李 威，潘衛(wèi)三.鹽酸二甲雙胍滲透泵控釋片的制備及體外釋放度考察[J].實(shí)用藥物與臨床，2009，12（3）：194.

[6]黎洪珊，柳翠敬.滲透泵制劑的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊(cè)，1999，20（1）：9.