孫艷彬，楊春鹿，劉宏旭，許 順

非小細(xì)胞肺癌是成年人最常見的肺部惡性腫瘤之一，占已診斷肺癌的80%以上，病死率極高，5年生存率低于15%［1］。吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸酶抑制劑，通過阻斷腫瘤細(xì)胞生長信號，抑制細(xì)胞增殖和血管形成，促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生凋亡［2-4］，多用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二、三線治療［5-6］。但對于EGFR基因位點(diǎn)狀態(tài)尚未測定、影像學(xué)表現(xiàn)腫瘤組織或腫大的淋巴結(jié)侵及主干血管、直接手術(shù)無法切除的患者，試驗(yàn)性應(yīng)用吉非替尼新輔助治療，以減小病灶及淋巴結(jié)、減輕周圍浸潤、降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的病例尚未見報(bào)道。本文報(bào)道2例術(shù)前應(yīng)用吉非替尼試驗(yàn)性治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者1:女性，47歲，以“胸悶，刺激性咳嗽半年，加重1個(gè)月”為主訴入院治療?；颊邿o基礎(chǔ)疾病，否認(rèn)吸煙史。當(dāng)時(shí)肺CT示患者縱隔淋巴結(jié)腫大較為明顯，且與上腔靜脈關(guān)系密切，直接手術(shù)很難完整切除(見圖1-A)。遂向患者交代病情及靶向藥物應(yīng)用指征，將纖支鏡病理送檢EGFR基因狀態(tài)，結(jié)果回報(bào)EGFR存在突變。經(jīng)患者及其家屬同意，予吉非替尼250 mg口服用藥1個(gè)月。1個(gè)月后復(fù)查肺CT，示淋巴結(jié)明顯縮小，且與上腔靜脈有明顯分界(見圖1-B)。

綜合評價(jià)患者狀態(tài)后，行右肺上葉切除，縱隔淋巴結(jié)廓清術(shù)?，F(xiàn)患者術(shù)后已8個(gè)月，規(guī)律行4個(gè)周期化療，相關(guān)檢查均未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移改變。

患者2:男性，46歲，以“咳血半個(gè)月”為主訴入院。當(dāng)時(shí)肺CT示右肺上葉開口處受累，全肺切除亦有困難(圖1-C)。遂向患者交代病情，纖支鏡病理結(jié)果送檢EGFR基因狀態(tài)，回報(bào)突變。經(jīng)患者及其家屬同意，予吉非替尼250 mg口服用藥2個(gè)月。2個(gè)月后復(fù)查肺CT，示上葉根部受侵明顯好轉(zhuǎn)(圖1-D)。遂行手術(shù)治療，予右上葉切除，淋巴結(jié)廓清。目前，患者正在規(guī)律化療中，病情平穩(wěn)。

圖1 肺CT結(jié)果注:A:淋巴結(jié)腫大明顯，與上腔靜脈關(guān)系密切;B:用藥1個(gè)月后淋巴結(jié)明顯縮小;C:右肺上葉根部受累;D:服藥2個(gè)月后明顯好轉(zhuǎn)

2 討論

多項(xiàng)研究顯示，40% ～80%非小細(xì)胞肺癌存在EGFR過表達(dá)［7］，這種現(xiàn)象主要由EGFR基因擴(kuò)增引起。EGFR過表達(dá)與疾病進(jìn)程、藥物反應(yīng)性、治療耐藥性及患者預(yù)后均密切相關(guān)［8］。但對其輔助治療時(shí)，不僅要考慮EGFR過表達(dá)情況，而且應(yīng)重點(diǎn)考慮 EGFR基因狀態(tài)［9］。隨后 Nakamura等［10］發(fā)現(xiàn)，EGFR過表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者存活率低無明顯關(guān)系，提示EGFR基因存在特異性突變。多項(xiàng)基礎(chǔ)研究顯示，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑的療效與EGFR基因突變密切相關(guān)。Lynch等進(jìn)行了EGFR突變與吉非替尼治療反應(yīng)關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)吉非替尼治療有效的患者中，EGFR突變率高。這一點(diǎn)通過Paez等對基因的研究亦可證實(shí):美國白人突變率為2% ～8%，日本人突變率為26%，肺腺癌EGFR基因突變率為21%?；蛲蛔兟试趤喼夼浴⒎俏鼰熣呋蛳侔┗颊咧休^高，這與臨床應(yīng)用吉非替尼治療敏感人群一致。EGFR突變已被證實(shí)是一個(gè)有價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)記物，用于預(yù)測吉非替尼治療效果。

當(dāng)然對這種說法仍存在爭論，Cappuoo等報(bào)道與吉非替尼療效有明顯關(guān)系的是EGFR數(shù)量，而不是EGFR基因突變。Tsao等報(bào)道與吉非替尼療效有關(guān)的既不是EGFR基因突變，也不是EGFR數(shù)量［11］。美國最近的一項(xiàng)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ISEL)結(jié)果顯示，與安慰劑比較，雖然吉非替尼能使腫瘤明顯縮小，但接受治療的患者無明顯生存優(yōu)勢。

這2例患者就診時(shí)有明顯的呼吸系統(tǒng)癥狀，同時(shí)腫瘤局部浸潤，屬于局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，直接手術(shù)很難根治性切除。以往的新輔助治療以含鉑類藥物化療為主，但副作用較大［12］，且患者不易耐受。對于EGFR基因突變的靶向藥物敏感人群，本研究試驗(yàn)性應(yīng)用易瑞沙藥物作為新輔助用藥，具有較高的安全性和有效性。但鑒于應(yīng)用臨床病例較少，有待于廣泛的三期臨床試驗(yàn)。

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