陸衛(wèi)東，文 婕，祝 煒，李 微，陳維杰，張毅琴，沈 瑾，殷少軍

序貫療法(Sequential therapy)是使用抗生素治療細(xì)菌感染性疾病的一種合理給藥模式，選用合適的抗菌藥物是治療的關(guān)鍵［1］。新一代喹諾酮類抗菌藥以其抗菌譜廣，可覆蓋呼吸道感染常見致病菌(包括非典型病原體)、抗菌活性強(qiáng)、口服吸收好、組織分布廣、細(xì)胞內(nèi)滲透性強(qiáng)、與其他抗菌藥物無交叉耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于臨床感染性疾病的治療［2-3］。左氧氟沙星(可樂必妥，中國第一制藥北京有限公司)新劑型－注射劑500 mg/100 mL和片劑500 mg/片，每天1次給藥，符合其藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，而且兩者可序貫治療。2009年1-12月，筆者使用可樂必妥靜滴液(500 mg/100 mL)和片劑(500 mg/片)序貫法治療老年呼吸道感染患者，獲得了較好的療效和安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院老年科和呼吸科的老年呼吸道感染住院患者共60例，年齡65～89歲(平均69.8歲)，其中男38例，女22例。入選老年呼吸道感染疾病分布見表1。

表1 老年呼吸道感染入選病例分布

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 符合下列條件者列入治療對象:(1)患者65歲以上，性別不限;(2)入院患者或急診留觀患者;(3)根據(jù)患者病史、癥狀、體征、X線和痰培養(yǎng)，確診為肺部感染患者;(4)用藥前獲得受試者知情同意。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如精神病或罹患或曾經(jīng)患過癲疒間等痙攣性疾病)患者。(2)重度感染、低氧血癥、需機(jī)械通氣和重癥監(jiān)護(hù)的患者。(3)喹諾酮類藥物過敏者。(4)入選前48 h內(nèi)已服用過喹諾酮類抗菌藥物者。(5)主管醫(yī)生認(rèn)為不適合本課題研究的患者，包括因各種原因預(yù)計不能完成療程者和拒絕參與試驗(yàn)者。

1.4 研究方法 (1)試驗(yàn)設(shè)計:前瞻性隨機(jī)開放臨床試驗(yàn)。(2)藥品:中國第一制藥北京有限公司生產(chǎn)的左氧氟沙星(可樂必妥)靜滴液(500 mg/100 mL)和片劑(500 mg/片)。(3)治療方法、劑量及療程:可樂必妥靜滴液500 mg/100 mL，1次/d，靜滴時間不少于1 h，共3～5 d，繼以可樂必妥500 mg口服，1次/d，5 ～10 d，總療程 8 ～15 d。(4)觀察項目:治療前及療程結(jié)束后，分別記錄患者的臨床癥狀、體征、肝腎功能、血糖、血清電解質(zhì)、血沉、胸部X線檢查、病原菌檢查及其變化情況。觀察治療期間有無與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，并記錄其出現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸的時間及程度和處理經(jīng)過。

1.5 序貫治療轉(zhuǎn)換窗 患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，如呼吸道癥狀及全身感染中毒癥狀明顯減輕，體溫降至38℃以下、精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)時，即可由靜脈轉(zhuǎn)換到口服制劑，該時間即“序貫治療轉(zhuǎn)換窗”。

1.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》分為痊愈、顯效、有效、無效4級。痊愈:臨床癥狀、體征消失，痰細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，肺部X片病灶全部吸收;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn)，體征消失，痰細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，上述4項中有一項未恢復(fù)正常;有效:病情有所好轉(zhuǎn)，癥狀、體征未消失，病原未轉(zhuǎn)陰;無效:用藥72 h后，病情無好轉(zhuǎn)或有所加重。以痊愈和顯效病例計算有效率。

1.7 不良反應(yīng)評價 給藥后出現(xiàn)的臨床反應(yīng)和檢驗(yàn)異常按與所試藥物的關(guān)系分為:肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)與無關(guān)5級評定，前三者計為藥物不良反應(yīng)，統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用描述性計數(shù)資料分析統(tǒng)計方法，經(jīng)過統(tǒng)計分析軟件SPSS 10.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后患者臨床癥狀和體征改善情況 大部分患者在治療后第3天發(fā)熱、咳嗽、氣急等癥狀明顯緩解，見表2。

2.2 治療后患者胸片及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果 60例老年呼吸道感染患者胸片陰影有效率為90%;血象(白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞)好轉(zhuǎn)率為100%;共檢出致病菌株34株，經(jīng)高劑量可樂必妥治療后清除34株，細(xì)菌清除率達(dá)100%，見表3。

表2 治療后患者癥狀和體征改善情況

表3 治療后患者胸片及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

2.3 臨床療效 見表4。

表4 治療后患者的臨床療效

2.4 安全性評價 60例患者中有10例(16.7%)出現(xiàn)輕微惡心，停藥后很快消失。其中有1例用藥后5 d出現(xiàn)GPT輕度升高，停藥后轉(zhuǎn)為正常。其余患者中未見有不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 討論

目前，國外在臨床抗感染治療方面對序貫療法極為關(guān)注［1］，最重要的原因是其在保證療效的前提下，患者在病情穩(wěn)定后可以出院治療，從而縮短了住院時間，降低了醫(yī)療費(fèi)用。同時，序貫療法也降低了許多院內(nèi)并發(fā)癥(如靜脈炎)的發(fā)生，減少了經(jīng)輸注途徑造成的交叉感染機(jī)會［2］。左氧氟沙星(可樂必妥)為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，為新一代氟喹諾酮類的首個品種，屬于第三代喹諾酮類藥物，其作用機(jī)制是抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，抑制細(xì)菌DNA合成和復(fù)制，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)。除對革蘭陽性、革蘭陰性臨床常見致病菌具有較強(qiáng)的抗菌活性外，對衣原體、支原體、軍團(tuán)菌及結(jié)核菌亦有較強(qiáng)的殺滅作用。左氧氟沙星大劑量給藥的理論基礎(chǔ):本品屬于濃度依賴性藥物，具有明顯的生物后效應(yīng)(Post antibiot-ic effects，PAEs)，臨床療效與藥代動力學(xué)參數(shù)AUC/MIC(曲線下面積/最小抑菌濃度)密切相關(guān)［4］，對組織和吞噬細(xì)胞具有很強(qiáng)的滲透性，吸收后的藥物幾乎可分布到所有的組織和體液中去，增加左氧氟沙星用藥劑量可以提高肺上皮細(xì)胞中的藥物濃度(該藥物濃度與肺部感染的療效相關(guān)，以使殺菌作用更快和更徹底)。另外，其針劑靜脈滴注起效快，口服片劑生物利用度高，兩種制劑的生物活性基本相同。同時，其半衰期長達(dá)5.1 h，1次/d用藥，使用方便，依從性好，符合其藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，體內(nèi)代謝穩(wěn)定［5］。另外，高劑量給藥可以延緩耐藥性產(chǎn)生，更快且有效地清除病原菌，減少細(xì)菌暴露于抗生素的時間，迅速降低細(xì)菌量，使敏感性降低的亞群細(xì)菌降至最低點(diǎn)，可直接預(yù)防出現(xiàn)的耐藥，從可樂必妥耐藥機(jī)制很難產(chǎn)生耐藥，與其他喹諾酮類藥物不同，只有達(dá)到兩步基因突變才可能產(chǎn)生耐藥。本研究顯示，大部分患者在治療后第3天，發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難癥狀明顯緩解，臨床總有效率93.3%，細(xì)菌清除率100%，患者依從性高。有報道，老年患者使用喹諾酮類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較年輕患者高［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，有10例(16.7%)出現(xiàn)輕微惡心，停藥后很快消失，有1例用藥后5 d出現(xiàn)GPT輕度升高，停藥后轉(zhuǎn)為正常。因此，該藥用于老年人安全性較好，不良反應(yīng)并不隨劑量增加而增加，但要充分考慮老年患者特殊的生理機(jī)能變化。

［1］ 李世煜，樊生生，李德天.莫西沙星序貫療法治療泌尿系感染的療效及安全性研究［J］.實(shí)用藥物與臨床，2009，12(1):15-17.

［2］ Lloyd A，Holman A，Evers T.A cost minimisation analysis comparing moxifloxacin with levofloxacin plus ceftriaxone for the treatment of patients with community acquired pneumonia in Germany:results from the MOTIV trial［J］.Curr Med Res Opin，2008，24(5):1279-84.

［3］ 于霞，林忠嗣.新喹諾酮類藥物治療社區(qū)獲得性肺炎的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用藥物與臨床，2008，11(5):309-310，324.

［4］ 殷少軍.用藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)指導(dǎo)抗菌藥物的合理使用［J］.同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2008，29(4):6-8.

［5］ Hurst M，Lamb HM，Scott LJ，et al.Levofloxacin:an updated review of its use in the treatment of bacterial infections［J］.Drugs，2002，62(14):2127-2167.

［6］ 仲兆金.喹諾酮類藥物在老年人中的應(yīng)用［J］.國外醫(yī)藥:抗生素分冊，2001，22(3):126-127.