張 璐，張宇龍，吳 佳，韓 偉，石碗如，張有成

胃癌在癌癥死因中位列第二［1］，是我國(guó)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率均居首位［2－3］。手術(shù)是惟一有可能治愈胃癌的手段，然而治療效果并不理想，世界各國(guó)報(bào)道胃癌總的5年生存率為30% ～50%［4］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胃癌患者預(yù)后的重要因素之一［5－6］。近年來(lái)，胃癌的手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃及器官切除備受關(guān)注，且一直存在爭(zhēng)議。盡管目前D3淋巴結(jié)清掃術(shù)尚未列入進(jìn)展期胃癌的常規(guī)術(shù)式，但部分專家學(xué)者仍然對(duì)此做了探索［7］。

雖然目前有關(guān)于D2和D3淋巴結(jié)清掃術(shù)治療胃癌的對(duì)照試驗(yàn)，但研究結(jié)果并不一致，療效和安全性尚無(wú)共識(shí)。迄今還鮮有關(guān)于D2和D3術(shù)式治療進(jìn)展期胃癌效果的Meta分析的報(bào)道。在臨床上對(duì)于這兩種術(shù)式的選擇也相當(dāng)困難，鑒于此有必要利用循證醫(yī)學(xué)的理論和方法對(duì)各種淋巴結(jié)清掃術(shù)式治療胃癌術(shù)后不良反應(yīng)、術(shù)中出血量、5年生存率等結(jié)果進(jìn)行meta分析，以期對(duì)不同術(shù)式治療胃癌的確切效果做一客觀的評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，排除重復(fù)發(fā)表的研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非臨床研究。(2)研究對(duì)象:進(jìn)展期胃癌患者，排除合并其他癌癥以及心肺疾病患者。(3)干預(yù)措施:D2淋巴結(jié)清掃術(shù)與D3淋巴結(jié)清掃術(shù)比較。(4)結(jié)局指標(biāo):主要觀察指標(biāo):5年生存率、術(shù)后病死率、術(shù)后并發(fā)癥 (包括肺部感染、胰瘺、吻合口瘺)發(fā)生率、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間。

1.2 檢索策略 以胃癌 (gastric cancer)、D2淋巴結(jié)清掃術(shù)(D2 lymph node dissection)、D3淋巴結(jié)清掃術(shù) (D3 lymph node dissection)等檢索詞分別以主題詞和自由詞全面檢索Cochrane圖書館 (2010年第2期)、PubMed及EMBASE，同時(shí)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù) (VIP)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間截止于2010年4月。并用Google等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過(guò)討論由第三位研究者決定其是否納入。缺乏資料的文獻(xiàn)，通過(guò)電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入的文獻(xiàn)均采用Cochrane Handbook 5.0.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［8］，對(duì)其隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、治療意向性分析及隨訪、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源6個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度 (risk ratio，RR)或優(yōu)勢(shì)比 (odds radio，OR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差 (weighted mean difference，WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (standard mean difference，SMD)。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間 (confidence interval，CI)表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi檢驗(yàn)。如果各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性 (P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型;反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.1.1 納入研究的一般特征 初檢文獻(xiàn)185篇。閱讀標(biāo)題、摘要，排除180篇文獻(xiàn)，最終納入5個(gè)D2與D3淋巴結(jié)清掃術(shù)對(duì)比的對(duì)照研究［7，9－12］，包括1 685例患者。納入研究的一般特征見表1。

表1 納入研究的一般特征Table 1 The characteristics of included studies

2.1.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的5個(gè)研究中，僅一個(gè)研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［9］，但未報(bào)道具體的隨機(jī)方法，也未提及分配隱藏和盲法;其余4個(gè)研究均為非隨機(jī)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［7，9－12］(見表2)。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2 Methodological quality assessment of included studies

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后5年生存率［9，11］2個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后5年生存率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.010，I2=85%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果提示D2、D3淋巴結(jié)清掃術(shù)后5年生存率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［OR=1.131，95%CI(0.47，3.66)，見圖1］。

2.2.2 術(shù)后病死率 4個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后病死率［7，10－12］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示:P=0.03，I2=66%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果提示D2、D3淋巴結(jié)清掃術(shù)的術(shù)后病死率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［OR=2.24，95%CI(0.31，16.03)，見圖2］。

2.2.3 吻合口瘺發(fā)生率 5個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率［7，9－12］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示:P=0.05，I2=57% ，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果提示D2、D3淋巴結(jié)清掃術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［OR=1.27，95%CI(0.41，3.93)，見圖3］。

2.2.4 胰瘺的發(fā)生率 4個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后胰瘺的發(fā)生率［7，9－11］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示:P=0.27，I2=24% ，故采用固定效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果提示D3淋巴結(jié)清掃術(shù)后胰漏發(fā)生率高于D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［OR=2.26，95%CI(1.12，4.54)，見圖4］。

2.2.5 肺炎的發(fā)生率 3個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后肺炎發(fā)生率［7，10－11］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示:P=0.09，I2=59% ，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果提示D2、D3淋巴結(jié)清掃術(shù)后肺炎發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.97，95%CI(0.41，9.38)，見圖5］。

2.2.6 手術(shù)時(shí)間 2個(gè)研究報(bào)道了手術(shù)時(shí)間［9，11］，異質(zhì)性較大，未進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。這2個(gè)研究均報(bào)道D3淋巴結(jié)清掃術(shù)的手術(shù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于D2淋巴結(jié)清掃術(shù) (見圖6)。

2.2.7 術(shù)中出血量 2個(gè)研究報(bào)道了術(shù)中出血量［9，11］，異質(zhì)性較大，未進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。這2個(gè)研究均報(bào)道D3淋巴結(jié)清掃術(shù)的術(shù)出中血量明顯大于D2淋巴結(jié)清掃術(shù) (見圖7)。

圖1 D2、D3淋巴結(jié)清掃術(shù)后5年生存率meta分析結(jié)果Figure 1 Meta－analysis of 5－year survival rate between the D2 lymph node dissection and the D3 lymph node dissection

圖2 D2、D3淋巴結(jié)清掃術(shù)后病死率meta分析結(jié)果Figure 2 Meta－analysis of postoperative mortality between the D2 lymph node dissection and the D3 lymph node dissection

圖3 D2、D3淋巴結(jié)清掃術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率meta分析結(jié)果Figure 3 Meta－analysis of the incidence of anastomotic leakage between the D2 lymph node dissection and the D3 lymph node dissection

圖4 D2、D3淋巴結(jié)清掃術(shù)后胰瘺發(fā)生率meta分析結(jié)果Figure 4 Meta－analysis of incidence of pancreatic leakage between the D2 lymph node dissection and the D3 lymph node dissection

圖5 D2、D3淋巴結(jié)清掃術(shù)后肺炎發(fā)生率meta分析結(jié)果Figure 5 Meta－analysis of incidence of pneumonia between the D2 lymph node dissection and the D3 lymph node dissection

圖6 D2、D3淋巴結(jié)清掃術(shù)手術(shù)時(shí)間meta分析結(jié)果Figure 6 Meta－analysis of surgical time between the D2 lymph node dissection and the D3 lymph node dissection

圖7 D2、D3淋巴結(jié)清掃術(shù)術(shù)中出血量meta分析結(jié)果Figure 7 Meta－analysis of blood loss between the D2 lymph node dissection and the D3 lymph node dissection

3 討論

本研究采用meta分析的方法，對(duì)國(guó)內(nèi)、外D2與D3淋巴結(jié)清掃術(shù)對(duì)比治療進(jìn)展期胃癌的研究結(jié)果進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示:與D2淋巴清掃術(shù)相比，D3淋巴清掃術(shù)并不增加術(shù)后5年生存率、術(shù)后病死率、肺炎及吻合口瘺發(fā)生率，但是采用D3淋巴結(jié)清掃術(shù)時(shí)，術(shù)后胰瘺發(fā)生率明顯升高，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，術(shù)中出血量也較多。

目前關(guān)于進(jìn)展期胃癌D2與D3淋巴結(jié)清掃術(shù)比較的可利用證據(jù)有限。本研究?jī)H納入5個(gè)研究，僅有1個(gè)研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［9］，其余均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，而且隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量也較低，未報(bào)道具體的隨機(jī)方法，也未提及分配隱藏和盲法。僅有2個(gè)研究報(bào)道了兩種術(shù)式術(shù)后5年生存率［9，11］，僅有4個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后病死率和吻合口瘺的發(fā)生率，僅有3個(gè)研究報(bào)道了肺炎的發(fā)生率［7，10－11］，僅有2個(gè)研究報(bào)道了手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量［9，11］，不排除存在選擇性報(bào)道的可能?？傮w，本研究納入的研究質(zhì)量較低。因此，筆者認(rèn)為現(xiàn)有的試驗(yàn)只能初步表明D3淋巴結(jié)清掃的研究進(jìn)展?fàn)顩r，尚不足以確定是否能對(duì)治療結(jié)果做出可靠的評(píng)價(jià)。

綜上所述，D2及D3淋巴結(jié)清掃術(shù)的術(shù)后的5年生存率、術(shù)后病死率、吻合口瘺以及肺炎的發(fā)生率間無(wú)顯著差異，但是D3淋巴結(jié)清掃術(shù)術(shù)后胰瘺發(fā)生率明顯高于D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，這可能與D3淋巴結(jié)清掃術(shù)中清掃時(shí)損傷胰腺實(shí)質(zhì)有關(guān);另外，D3淋巴清掃術(shù)的手術(shù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中出血量也多于后者。然而由于納入研究的數(shù)量較少，基線也不同，簽于納入研究在方法學(xué)上的局限性，尚不能確定對(duì)于進(jìn)展期胃癌的患者選擇哪種淋巴結(jié)清掃術(shù)更好，需要開展大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步論證其療效和安全性。

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