姜壽峰，伍愛民

(1.浙江省干部保健中心，浙江 杭州 310016;2.廣州中山大學附屬第三醫(yī)院 神經(jīng)科，廣東 廣州 510630)

廣泛性焦慮癥(GAD)為臨床比較多見的焦慮性神經(jīng)癥，患者多以睡眠障礙為主訴，經(jīng)?；虺掷m(xù)地出現(xiàn)無明確對象或固定內(nèi)容的緊張不安，對事物過度擔心和煩惱，常伴有抑郁和精神衰弱等神經(jīng)癥性癥狀[1]。利魯唑為谷氨酸釋放抑制劑，最初用于肌萎縮側(cè)索硬化癥的治療，越來越多的研究顯示利魯唑?qū)η榫w紊亂有效[2-4]。本研究以GAD患者為研究對象，觀察利魯唑治療的有效性以及患者海馬N-乙酰天門冬氨酸(NAA)濃度的變化，并探討兩者關系。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究所納入的研究對象均來自2009年1月-12月浙江省干部保健中心門診的GAD患者，共16例。入組患者符合中國精神障礙分類與診斷標準第三版(CCMD-3)GAD的診斷標準。入組時排除以下病例:(1)伴有嚴重的心臟、肝臟或腎臟疾病的患者;(2)有嚴重自殺傾向及不合作者;(3)妊娠及哺乳期婦女;(4)嗜酒及癲癇病患者。另外納入8例健康受試者作為對照。全部對象均獲知情同意。

1.2 方 法

GAD患者每日服用利魯唑100 mg，早晚2次，共8周。在給藥前、給藥24 h和給藥8周采用磁共振波譜掃描(1HMRSI)(飛利浦3.0T磁共振波譜掃描儀)檢測海馬 NAA濃度[4]，結(jié)果用摩爾濃度表示。治療8周時的療效以漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和憂慮問卷(PSWQ)進行評價。治療前和治療結(jié)束檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及心電圖各一次。

治療應答定義為[5]:HAMA＜7或 PSWQ ＜5。

計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，應用SPSS10.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

16例患者均對利魯唑耐受良好，全部完成試驗，未見明顯不良反應。治療 8周時 10例(62.5%)患者達到預先制定的應答標準，其余6例(37.5%)為未應答患者。給藥前對利魯唑的應答和未應答患者的臨床或人口學方面資料沒有顯著性差異(P＞0.05)，見表1。治療8周后應答患者HAM和PSWQ評分與非應答患者比較，差異顯著(P＜0.01);應答患者治療后HAM和PSWQ評分與治療前比較，差異顯著(P＜0.01);未應答患者治療后HAM和PSWQ評分與治療前比較無顯著差異(P＞0.05)。

2.2 海馬NAA濃度變化

見表2。治療前應答患者與非應答患者海馬NAA濃度均低于健康受試者(P＜0.05)。治療24 h，應答患者海馬 NAA 濃度增加(9.4±3.4)%，非應答患者則下降(9.5±3.8)%，而健康受試者海馬NAA濃度變化不大;治療8周時，應答患者海馬NAA濃度增加(15.6 ±3.9)%，非應答患者則下降(15.6 ±4.9)%，而健康受試者海馬NAA濃度變化不大。

表2 應答患者、非應答患者和健康志愿者的治療前后NAA濃度變化(mmol/L)

2.3 相關性分析

在GAP患者中分析焦慮癥改善的程度(HAM和PSWQ相對基線的改善率)與海馬NAA濃度變化率(相對基線)之間的相關性。治療8周時海馬NAA濃度變化率與 HAM(r=0.71，P ＜0.05)和PSWQ(r=0.56，P ＜0.05)的改善率相關。但是，基線海馬NAA濃度與治療8周的HAM(r=－0.41，P=0.145)和 PSWQ(r= －0.33，P=0.246)的改善率沒有相關性。

3 討論

利魯唑于1996年作為谷氨酸釋放抑制劑被用于治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。利魯唑的作用機制可能與其影響多種受體和離子通道功能相關，至少通過以下4條途徑產(chǎn)生作用[6]:(1)穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道;(2)通過激活G蛋白而抑制Ca2+內(nèi)流;(3)減少谷氨酸的釋放;(4)抑制N-甲基-D-天門冬氨酸受體功能。

NAA與蛋白質(zhì)和脂肪合成、維持細胞內(nèi)陽離子濃度以及K+、Na+、Ca2+等陽離子通過細胞及神經(jīng)膜的興奮性有密切關系。NAA濃度降低與神經(jīng)元或軸突的缺失有明顯的相關性，臨床研究和動物實驗均證明NAA含量下降可見于焦慮癥。因此GAD癥狀的惡化可能與NAA含量下降有關。MRS是利用核磁共振現(xiàn)象和化學位移作用進行特定原子核及其化合物定量分析的方法，主要是物理和化學分析方面的研究。磁共振波譜分析為目前唯一無損傷檢測活體器官和組織代謝、生化、化合物定量分析的技術，它可以反映人體能量代謝的病理生理改變。因此，本試驗采用1HMRSI對受試者海馬NAA濃度變化進行檢測。

多項研究表明利魯唑?qū)σ钟艋颊哂行?，并且對抑郁患者的NAA水平具有升高作用，但確切機制尚不明確[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，服用利魯唑后，正常受試者和應答患者海馬NAA濃度有持續(xù)升高的趨勢，特別是應答患者治療8周海馬NAA濃度與治療前顯著升高(P＜0.05)，而未應答患者經(jīng)利魯唑治療后海馬NAA濃度有持續(xù)下降的趨勢，特別是治療8周與治療前顯著降低(P＜0.05)。治療8周時，應答患者海馬NAA濃度與健康受試者相比沒有顯著差異(P＞0.05)，而未應答患者海馬NAA濃度顯著低于健康受試者(P＜0.05)。因此，初步判斷利魯唑治療GAD患者癥狀的改善與海馬NAA濃度升高有關。進一步在GAP患者中分析焦慮癥改善的程度(HAM和PSWQ相對基線的改善率)與海馬NAA濃度變化率(相對基線)之間的相關性，發(fā)現(xiàn)海馬NAA濃度的變化與GAP患者的癥狀改善相關。因此利魯唑?qū)AP患者的治療作用與增加海馬NAA濃度有關。

盡管我們沒有發(fā)現(xiàn)GAD患者治療前神經(jīng)可塑性受損，但是應答患者經(jīng)8周治療后顯示出海馬NAA濃度升高，表明神經(jīng)可塑性的替代指標NAA可顯著地作為臨床終點的替代指標。但是需要進行更長期的試驗證明是否海馬NAA濃度的升高可以預示持續(xù)的臨床受益。并且由于本試驗為探索性研究，所以納入患者數(shù)量有限。因此，需要進行更大樣本量更長期的臨床試驗來確證本研究結(jié)果。

總之，利魯唑?qū)AP具有治療作用，其作用的發(fā)揮與增加患者海馬NAA濃度有關。

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