郝春艷，路燕燕，岳 莉，張文陸

(遼寧醫(yī)學院 附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121001)

惡性胸、腹水是晚期惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，有時甚至是首發(fā)癥狀。嚴重影響患者生活質量及生存時間。因此，有效的控制胸腹水，已成為晚期腫瘤患者姑息性治療的關鍵措施之一。目前對惡性胸腹水的治療一般以腔內注入化療藥物和免疫抑制劑為主，但療效欠佳。

本研究采用惡性胸、腹腔積液內給予重組人血管內皮抑制素(恩度)聯(lián)合化療藥物進行治療，以期能夠有效的控制惡性胸、腹水，延長患者的生存期，改善生活質量。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2009年4月-2010年11月在我院腫瘤科住院治療的惡性胸腹水患者72例，其中男39例，女33例，平均年齡28～67歲，Karnofsky(KPS)評分≥60分，無內科化療禁忌，近1個月內未胸腔內注射。所有患者惡性胸腹腔積液均經脫落細胞證實，采用開放性、非隨機方法將所收患者分為恩度聯(lián)合化療組(治療組)38例和單純化療組(對照組)34例，兩組患者的一般資料具有可比性。見表1。

表1 2組患者的臨床資料

1.2 治療方法

所有病例均經B超定位后胸、腹腔穿刺置中心靜脈導管，置管后盡量放盡胸腹水，記錄引流量。

治療組給予順鉑60 mg和5-氟尿嘧啶(5-Fu)1.0 g加入0.9%氯化鈉注射液50 mL，胸腹腔注入;0.9%氯化鈉注射液100 mL加地塞米松10 mg和利多卡因20 mg，胸腹腔內滴入;恩度(Endostar，山東先聲麥得津生物制藥有限公司)45～60 mg加0.9%氯化鈉注射液100 mL，胸腹腔內滴入。囑患者每15 min緩慢變換體位1次，以利于藥物均勻分布整個胸腔或腹腔，與胸腹膜廣泛接觸，發(fā)揮最佳療效。對照組除不用恩度外，其它同治療組。

所有患者用藥期間均給予對癥支持止吐治療。3周為一療程。完成兩個療程以上即可評價療效。

1.3 療效觀察

治療前后做檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、超聲定位、胸片或CT等;第2療程末或第3療程復查超聲、胸片或CT，前后檢測方法一致，以便對照評價。治療期間密切觀察臨床癥狀、體征和生活質量等。

1.4 評價標準

療效按世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定的腫瘤化療的療效評價標準[1]。完全緩解:積液消失維持4周以上，部分緩解:積液顯著減少50%以上并維持4周以上;無效:積液減少不足50%或增加不超過25%;進展:積液顯著增加。完全緩解加部分緩解為有效率。

生活質量評價(QOL)參考KPS評分。治療后KPS評分增加10分為改善，無增加為穩(wěn)定，減少10分為下降。

對藥物的毒性，按WHO抗腫瘤藥物不良反應的分級標準[1]，分0～Ⅳ級。詳細記錄并分析治療過程中出現(xiàn)的毒性反應，及時評價。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 兩組患者近期臨床療效比較

治療組總有效率為78.9%，對照組為41.2%，治療組總有效率明顯高于對照組(P＜0.05)，見表2。

表2 恩度聯(lián)合化療藥物的近期療效

治療組惡性胸水和惡性腹水患者的有效率分別為81.0%和 76.5%;而對照組分別為 42.1%和40.0%，治療組均明顯高于對照組(P ＜0.05)，見表3。說明恩度聯(lián)合化療藥物胸腹腔注射治療惡性胸腹水療效優(yōu)于單純化療。

表3 恩度聯(lián)合化療藥物對惡性胸水和惡性胸腹水的近期療效

2.2 生活質量

根據治療前后KPS評分變化，治療組改善21例、穩(wěn)定9例、下降8例，改善率55.26%;對照組改善11例、穩(wěn)定8例、下降15例，改善率32.35%。治療組生活質量改善率明顯高于對照組(P＜0.05)。

2.3 毒副反應

所有患者均順利完成聯(lián)合治療，耐受好。毒性反應主要為化療藥物引起的1～2級消化道反應和骨髓抑制，經觀察或對癥處理后未影響治療，未見恩度相關毒性反應出現(xiàn)，無治療相關死亡發(fā)生。

3 討論

惡性胸腹腔水是指由肺癌、胃腸道腫瘤或其他部位惡性腫瘤累及胸腹膜或胸腹膜原發(fā)性腫瘤所致的胸腹膜腔積液，是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，對惡性胸腹水的治療主要以局部治療為主，往往療效較差。

近年研究表明，腫瘤浸潤或轉移至胸、腹膜后，血管內皮生長因子(VEGF)水平升高、腫瘤新生血管生成及血管通透性增高等，是導致惡性胸、腹水形成的重要因素[2-3]。Tamsam的研究證實，淋巴回流減少和腹腔內液體增多是惡性腹水形成的主要原因。而腹腔內液體增多則系腫瘤新生血管生成導致總的毛細血管內膜面積增加，以及血管通透性增高所致，血管通透性增高引起腹腔內蛋白濃度升高，導致腹腔內膠體滲透壓升高，進而形成大量腹水。這一過程與腫瘤細胞產生的多肽物質，尤其是VEGF和bFGF(堿性成纖維細胞生長因子)相關。Verheul等[4]的研究表明，惡性胸、腹水中，VEGF濃度明顯升高，通過阻滯VEGF，可以減少胸、腹水的形成。國內亦有研究證實，惡性腹水患者VEGF異常升高者達88.9%，經內皮抑素治療后，VEGF水平下降≥25%者較下降＜25%者在治療有效率、生活質量改善方面均有明顯提高[5]。上述研究證明，VEGF對惡性胸、腹水的形成起著重要的作用，抑制VEGF的活性是治療惡性胸、腹水的重要靶點之一。

重組人血管內皮抑制素可通過特異性的抑制新生血管內皮細胞遷移，調節(jié)腫瘤細胞VEGF表達等多個途徑控制腫瘤新生血管生成，而且對內皮細胞遷移產生影響，誘導內皮細胞凋亡，調節(jié)細胞的生長周期，抑制腫瘤血管網的形成，從而具有抑制腫瘤生長遷移的作用最終對患者產生治療作用[6]。Ohta等[7]研究表明攜帶腫瘤細胞的大鼠用VEGF抗體處理后，腫瘤的擴散程度、胸腔積液的形成受到抑制，其腫瘤血管和腫瘤細胞的自分泌運動因子更少。

抗VEGF代表一種新的以減少血管滲漏為目標的治療理念。重組人血管內皮抑制素作為直接靶向內皮細胞的血管形成抑制劑，能夠抑制腫瘤血管的生成[8]，在體外研究表明對肺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤等多種腫瘤有效。

本研究表明，胸腹腔內灌注恩度治惡性胸腹腔積液，療效較好。推測可能通過抗VEGF機制來發(fā)揮作用，不僅可抑制VEGF活性來抑制胸腔積液的形成，還可對抗腫瘤細胞分泌VEGF，降低血管通透性，從而抑制胸腹腔積液的生成。

重組人血管內皮抑制素用于惡性胸、腹水的治療是可靠、安全、可行的，它為惡性胸腹水的治療提供了一種新的思路和手段，值得進一步探討。

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