王曉琳

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250012)

2011年4月28日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了Zytiga(abiraterone acetate，乙酸阿比特龍酯)作為治療晚期前列腺癌的新藥，與潑尼松聯(lián)用治療既往曾接受過(guò)紫杉醇的化療方案治療且去勢(shì)治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。Zytiga是肝藥酶CYP2D6的抑制劑，這種酶在睪酮的生成過(guò)程中起著重要作用。

通用名:Abiraterone acetate

商品名:Zytiga

英文化學(xué)名:17－(3－pyridyl)androsta－5，16－dien－3beta－ol acetate

中文化學(xué)名:17－(3－吡啶基)雄甾－5，16－二烯－3beta－乙酸酯

分子式:C26H33NO2

結(jié)構(gòu)式:

1 作用機(jī)理

乙酸阿比特龍酯(Zytiga)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成阿比特龍，一種雌激素生物合成抑制劑，抑制17 α－羥化酶/C17，20－分解酶(CYP17)。該酶在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達(dá)，是雌激素生物合成所必需的。

CYP17催化兩種順序反應(yīng):①孕烯醇酮和黃體酮在17 α－羥化酶活性下轉(zhuǎn)變成17 α－羥基衍生物;②在C17，20分解酶活性作用下分別接著形成脫氫表雄酮(DHEA)和雄甾烯二酮。DHEA和雄甾烯二酮屬于雄激素類，并且是睪酮的前體。阿比特龍對(duì)CYP17的抑制也可能導(dǎo)致腎上腺增加鹽皮質(zhì)激素的生成。

雄激素敏感的前列腺癌對(duì)治療的回應(yīng)是減少雄激素的水平。雄激素喪失了治療作用，包括用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)藥或睪丸切除術(shù)進(jìn)行治療，減少睪丸中雄激素的生成，但是這不影響腎上腺或在腫瘤中雄激素的生成。

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)的安慰劑對(duì)照組中，Zytiga減少了患者血清中睪酮和其他雄激素的含量。對(duì)于監(jiān)測(cè)Zytiga對(duì)血清中睪酮水平的影響是不必需的。

血清中前列腺特異性抗原(PSA)水平的變化可以觀察，但是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床病人有什么幫助。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

給予乙酸阿比特龍酯后，阿比特龍和乙酸阿比特龍酯的藥代動(dòng)力學(xué)已經(jīng)在健康課題和轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌(CRPC)患者中已經(jīng)進(jìn)行了研究。在體內(nèi)，乙酸阿比特龍酯轉(zhuǎn)化成阿比特龍。在臨床研究中，超過(guò)99%的分析樣本中乙酸阿比特龍酯血漿濃度在可探測(cè)水平之下(＜0.2 ng·mL－1)。

吸收:轉(zhuǎn)移性CRPC患者口服乙酸阿比特龍酯之后，達(dá)到最大血漿阿比特龍濃度的中位時(shí)間是2 h。與單獨(dú)給予1000mg劑量的乙酸阿比特龍酯比較，在穩(wěn)定狀態(tài)下通過(guò)一個(gè)2倍曝光量(穩(wěn)定狀態(tài)AUC)可以觀察到阿比特龍的蓄積。

轉(zhuǎn)移性CRPC患者每天1000mg的劑量下，Cmax和AUC的穩(wěn)態(tài)值(平均數(shù) ±SD)分別是(226±178)ng·mL－1、(1173±690)ng·h·mL－1。在250 ～1000mg的劑量范圍內(nèi)，從劑量比值可以觀察到?jīng)]有較大的偏差。

當(dāng)乙酸阿比特龍酯和食物一起給予時(shí)，阿比特龍的全身性曝光量是增加的。當(dāng)乙酸阿比特龍酯與低脂肪食物(7%脂肪，300 cal)一起給予時(shí)，阿比特龍Cmax與AUC0～∞分別增加大約7倍和5倍;當(dāng)乙酸阿比特龍酯與高脂肪食物(57%脂肪，825 cal)一起給予時(shí)，阿比特龍Cmax與AUC0～∞分別增加大約17倍和10倍。在食物含量與組成方面進(jìn)行正常范圍內(nèi)的變化，進(jìn)食時(shí)給予Zytiga可能會(huì)致使增加和增強(qiáng)可變的曝光量。因此，給予劑量的Zytiga之前至少2 h和之后至少1 h應(yīng)該沒(méi)有食物被耗盡。當(dāng)用水服藥時(shí)，Zytiga片劑應(yīng)該被吞咽。

分布與蛋白結(jié)合:阿比特龍與人血漿蛋白、白蛋白和α－1酸性糖蛋白有很高的結(jié)合率(＞99%)，穩(wěn)定狀態(tài)分布容積(平均值±SD)為(19669±13358)L。體外研究顯示，臨床有關(guān)的濃聚物中，乙酸阿比特龍酯和阿比特龍不是P－糖蛋白(P－gp)的底物，乙酸阿比特龍酯是P－gp的一種抑制劑，還沒(méi)有其他傳遞蛋白的研究。

代謝:口服14C乙酸阿比特龍酯片劑后，阿比特龍被水解成阿比特龍(活性代謝物)。轉(zhuǎn)化有可能是經(jīng)過(guò)酯酶(還未鑒別)活性，不是CYP介導(dǎo)的。在人血漿中阿比特龍的兩種主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是阿比特龍硫酸鹽(無(wú)活性)和N－氧化阿比特龍硫酸鹽(無(wú)活性)，大約占各自曝光量的43%。CYP3A4和SULT2A1是N－氧化阿比特龍硫酸鹽生成的相關(guān)酶，SULT2A1是阿比特龍硫酸鹽生成的相關(guān)酶。

排泄:轉(zhuǎn)移性CRPC患者中，血漿中阿比特龍的平均半衰期(平均值±SD)為(12±5)h?？诜?4C乙酸阿比特龍酯后，大約88%的放射性劑量隨糞便排出，大約5%隨尿液排出。在糞便中的主要化合物是未改變的乙酸阿比特龍酯和阿比特龍(分別約為口服劑量的55%和22%)。

3 動(dòng)物毒理學(xué)與藥理學(xué)

在13周與26周的小鼠試驗(yàn)研究和13周與39周的猴子試驗(yàn)研究中，根據(jù)AUC，乙酸阿比特龍酯約為人臨床曝光量一半的情況下，循環(huán)的睪酮水平出現(xiàn)下降。結(jié)果，雄性和雌性生殖系統(tǒng)、腎上腺、肝臟、腦下垂體(僅小鼠)和雄心乳腺等器官的重量和毒性降低。在生殖器官的這種變化與乙酸阿比特龍酯的抗激素類藥理學(xué)活性一致。在小鼠給予劑量＞50mg·kg－1·d－126周時(shí)出現(xiàn)劑量依賴性增加(根據(jù)AUC，是人臨床曝光量的1.14倍)。在39周的猴子試驗(yàn)研究中，高劑量下(根據(jù)AUC，是人臨床曝光量的2倍)沒(méi)有出現(xiàn)劑量依賴性。經(jīng)過(guò)一個(gè)4周的恢復(fù)期后，聯(lián)合使用乙酸阿比特龍酯的其他毒性全部或部分消除。

4 臨床研究

在先前接受過(guò)化學(xué)治療包括多西他賽的CRPC病人中，利用隨機(jī)法、安慰劑對(duì)照法、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)Zytiga的效能和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。1195名患者被隨機(jī)地以2∶1的比例分別給予Zytiga(口服，每日1次，劑量為1000mg)與潑尼松(口服，每日2次，劑量5mg)聯(lián)合使用(n=797)或者安慰劑加潑尼松(口服，每日2次，劑量5mg)一起使用(n=398)，患者隨機(jī)地選擇，繼續(xù)接受治療直到病有所進(jìn)展(在病人基數(shù)/最低數(shù)之上PSA有25%的增加，與診斷記錄確定的X線照片進(jìn)展和癥狀或臨床進(jìn)展)，開(kāi)始新的治療、不能接受的毒性或停藥。先前接受過(guò)酮康唑治療前列腺癌和有腎上腺或腦下垂體障礙的患者被排除在該試驗(yàn)之外。

在兩組之間根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線疾病特征對(duì)患者進(jìn)行了平衡，平均年齡是69歲(范圍:39～95)，人種分布是93.3%白種人、3.6%黑種人、1.7%亞洲人和其他1.6%。89%的患者登記了一個(gè)0～1分的ECOG體力狀態(tài)評(píng)分，45%的有一個(gè)≥4分的短暫疼痛詳細(xì)目錄評(píng)分(病人報(bào)告在過(guò)去24 h最嚴(yán)重的疼痛);90%的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和30%的出現(xiàn)內(nèi)臟累及;70%的患者有疾病進(jìn)展的X線照片影像，30%有PSA單獨(dú)的進(jìn)展;70%的患者先前接受過(guò)一種細(xì)胞毒素的化學(xué)治療法，30%的接受過(guò)兩種治療方法。

552名患者死后進(jìn)行了中間時(shí)期前的診斷記錄分析，結(jié)果說(shuō)明，與安慰劑組比較，接受Zytiga治療的患者的總存活率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性變化(見(jiàn)表1與圖1)。當(dāng)775名患者(最終分析的死亡編號(hào)的97%)死亡時(shí)，進(jìn)行了一個(gè)最新的生存分析，這次分析的結(jié)果與中間時(shí)期的分析結(jié)果是一致的(見(jiàn)表1)。

表1 接受Zytiga聯(lián)合潑尼松或安慰劑聯(lián)合潑尼松治療的患者的總存活率(治療意向分析)

P值a是根據(jù)ECOG體力狀態(tài)得分(0～1 vs.2)、疼痛得分(不存在vs.存在)、先前化學(xué)治療法(1 vs.2)和疾病進(jìn)展類型(僅PSA vs.X光線照片)的時(shí)序檢驗(yàn)分層得到的。

危害比b是從分層的比例危險(xiǎn)率模型中得到的，Zytiga危害比＜1。

圖1 Kaplan－Meier生存曲線(治療意向分析)

5 規(guī)格與劑量

250mg白色或灰白色片劑，推薦劑量:每天1次口服Zytiga 1000mg，與每天2次口服5mg潑尼松聯(lián)合使用。Zygita須空腹時(shí)口服。

6 適應(yīng)證

Zytiga與潑尼松聯(lián)用治療既往曾接受過(guò)含紫杉醇的化療方案治療且去勢(shì)治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。

7 不良反應(yīng)

最常見(jiàn)的副作用包括關(guān)節(jié)腫脹或不適、血鉀水平低、體液滯留(通常是腿和腳)、肌肉不適、潮熱、腹瀉、尿路感染、咳嗽、高血壓、心跳異常、尿頻、夜間排尿增加、腸胃不適或消化不良和上呼吸道感染。