郭 娜，張 雷

(1.濟南市藥品檢驗所，山東 濟南 250001;2.山東省藥品檢驗所，山東 濟南 250101)

頭孢哌酮鈉為一長效、廣譜第三代β－內酰胺類抗生素，具有很強的殺菌作用，適用范圍廣副作用相對較小，在臨床上被廣泛應用。舒巴坦鈉作為一種β－內酰胺酶抑制劑，和β－內酰胺類抗生素聯(lián)合使用可以增強其療效和擴大作用范圍。目前我國此品種的生產(chǎn)企業(yè)較多，同時擁有眾多規(guī)格。

《中國藥典》2010年版(二部)［1］采用高效液相色譜法同時測定注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉兩個組分的含量，未規(guī)定檢查其含量均勻度。USP30版未有此品種，但對類似品種如注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉規(guī)定了含量均勻度項目檢查，對產(chǎn)品質量加以控制。含量均勻度既能對整體評價，又能體現(xiàn)到個體，其檢驗分為兩部分:A和S，A反映每個樣本含量與標示含量(100%)的偏離程度即準確度，S反映了各樣本間的離散程度即精密度，通過含量均勻度考察可以對藥品產(chǎn)品質量及分裝均勻性進行評價，其分析結果更客觀。筆者在2008年對市售注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉進行含量均勻度的測定，并對結果進行了分析討論。

1 儀器與試藥

Waters600高效液相色譜儀、717自動進樣器、2487紫外檢測器;Sartorius BP211D電子天平。

乙腈為色譜純，水為超純水，其余化學試劑均為分析純;頭孢哌酮對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號130420－200304，含量96.5%)，舒巴坦對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號130430－200304，含量91.8%)。注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉來自全國12個廠家，共計21批抽驗樣品。

2 試驗方法

2.1 色譜條件 按《中國藥典》2005年版(二部)注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉含量測定條件［2］:Agilent C18色譜柱，流動相 0.005 mol·L－1氫氧化四丁基銨－乙腈(75∶25)，檢測波長220 nm，流速:1.0mL·min－1，柱溫30 ℃。

2.2 供試品及對照品溶液配制 取本品10瓶，分別加水溶解并定量稀釋制成每1mL中含頭孢哌酮0.5mg的溶液，精密量取10μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖;另分別精密稱取頭孢哌酮對照品及舒巴坦對照品適量置50mL量瓶中，加0.2 mol·L－1磷酸鹽緩沖液(pH7.0)2mL 溶解，再加流動相稀釋至刻度，搖勻，同法測定。按外標法計算含量。

3 實驗結果

3.1 基于上述2項下方法，我們對從市場上隨機抽樣取得的12個廠家共計21批樣品進行了含量均勻度的檢查，分別計算了頭孢哌酮和舒巴坦的含量及含量均勻度，結果如表1。

表1 市售21批樣品中頭孢哌酮和舒巴坦的含量(按標示量計算)及含量均勻度

從上述數(shù)據(jù)可以看出各廠家不同規(guī)格的注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉:兩種主成分的含量均勻度結果良好，A+1.80S均小于15.0;所有檢查樣品頭孢哌酮及舒巴坦含量按平均裝量計算均符合中國藥典2005年版規(guī)定。

3.2 頭孢哌酮含量與舒巴坦含量比值測定 我們對每批樣品10瓶中頭孢哌酮含量與舒巴坦含量比值進行了分析，結果如表2。

21批樣品中有20批樣品頭孢哌酮與舒巴坦10瓶樣品含量比平均值在1.10以內，僅1批含量比值為1.11，總體偏差較小。每批10瓶樣品，我們對每一瓶中頭孢哌酮與舒巴坦含量比值進行了計算，得到10個比值數(shù)據(jù)，這10個數(shù)據(jù)的RSD能夠很好地反映樣品瓶與瓶之間兩組分的比例均勻情況，除一批為2.2%以外，其他20批均在2.0%以內，反映了每批10瓶樣品中頭孢哌酮與舒巴坦含量均勻，比例固定。

3.3 含量結果的總體分析 本次抽驗樣品含量測定結果全部合格，按主藥頭孢哌酮計算，90%的產(chǎn)品分布在標示含量的95.0% ～105.0%區(qū)間內，按舒巴坦計算，95%的產(chǎn)品分布在標示含量的95.0% ～105.0%區(qū)間內，見圖1、表3。從表中可以看出，主藥頭孢哌酮集中于95.0% ～100.0%的廠家僅占19%，而集中于100.0% ～105.0%的廠家占71%;舒巴坦集中于95.0% ～100.0%的廠家占43%，而集中于100.0% ～105.0%的廠家占52%。21批樣品共計測定210個供試品含量，頭孢哌酮和舒巴坦含量結果總體分布為正態(tài)分布，頭孢哌酮的正態(tài)分布的中心點偏離到100%的右側，舒巴坦的正態(tài)分布的中心點則偏離到100%的左側(見圖1)說明企業(yè)在生產(chǎn)時對兩種成分投料存在不同的主觀傾向，對于頭孢哌酮傾向于高于100%投料，而對于舒巴坦傾向于低于100%的一側投料。

圖1 頭孢哌酮與舒巴坦含量分布圖

表3 頭孢哌酮與舒巴坦含量分布表

4 討論

4.1 上述數(shù)據(jù)說明抽驗的21批樣品，同批每一瓶中頭孢哌酮與舒巴坦兩個主成分含量均勻，百分含量比的RSD普遍較小(小于2.0%，僅1例為2.2%)，并且含量按平均裝量計算均在標示量的90.0% ～115.0%之內;頭孢哌酮和舒巴坦兩組分含量比例基本上在1.10以內(僅一例為1.11)，接近標示量。說明目前市售樣品中瓶與瓶之間兩組分的配比是均勻的。

4.2 對于雙組分樣品，含量測定實驗中按現(xiàn)行藥典標準取裝量差異項下混合物，溶解測定，測定結果可能會平行較差，產(chǎn)生的原因往往是因為樣品中兩組分較難混合均勻，尤其是兩組分含量比例相差較大時。采用含量均勻度對供試品進行含量的質量控制則能全面客觀的反映產(chǎn)品的質量情況，減少了實驗中人為的誤差，所以，我們也建議在注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉檢驗標準中增加含量均勻度檢查。

4.3 頭孢哌酮鈉的生產(chǎn)有冷凍干燥和溶媒結晶2種生產(chǎn)工藝，對應地形成無定型粉末與結晶型粉末;目前我國制劑生產(chǎn)企業(yè)已有幾十家，原料僅有數(shù)家生產(chǎn)，部分原料仍需進口。近年來，對冷凍干燥制劑的穩(wěn)定性多有異議，認為其不穩(wěn)定，在接近效期時含量不合格。企業(yè)對于頭孢哌酮投料傾向于高于100%投料，也是避免承受隨著時間延長頭孢哌酮含量自然降低而帶來的不合格風險一種做法。

［1］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部)［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:786－1042.