張秋菊，裴付軍，郭 毅

(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，山東 臨沂 276006)

鹽酸索他洛爾其化學(xué)名為(R，S)－4'－(1－羥基－2－異丙氨乙基)甲磺酰苯胺鹽酸鹽，抗心律失常藥，是一種磺胺類藥，也是一種強(qiáng)效非心臟選擇性受體阻滯劑。

由于該藥在合成過程中需使用甲醇、乙醇、乙醚、吡啶等有機(jī)溶劑，產(chǎn)品中的有機(jī)殘留量對人體有害，故應(yīng)對原料藥中有機(jī)溶劑殘留量進(jìn)行控制。本實(shí)驗(yàn)根據(jù)ICH對有機(jī)溶劑殘留量測定的指導(dǎo)原則進(jìn)行檢測，目前，測定殘留溶劑的方法有頂空進(jìn)樣法和直接進(jìn)樣法，本文參照有關(guān)文獻(xiàn)［1～9］建立方法，以分流直接進(jìn)樣方式測定4種溶劑(甲醇、乙醇、乙醚、吡啶)的殘留量，方法簡便靈敏，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 Agilent 6890氣相色譜儀;DB－624(30 m×0.53mm，3μm)毛細(xì)管色譜柱。

1.2 試藥 甲醇、乙醇、乙醚、吡啶均為色譜純;鹽酸索他洛爾原料藥為魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)。

2 色譜條件

FID檢測器，檢測器溫度200℃，進(jìn)樣口溫度200℃，載氣為氮?dú)?，采用恒壓模式，分流?0∶1，流速為5mL·min－1，氫氣流速 45mL·min－1，空氣流速 450mL·min－1，DB －624(30 m ×0.53mm，3μm)毛細(xì)管色譜柱，柱溫采用程序升溫，初始溫度40℃保持7min，以10℃·min－1的速度升溫至120℃，保持15min。Agilent氣相色譜工作站。理論塔板數(shù)不低于10000。

3 試驗(yàn)與結(jié)果

3.1 溶液制備 對照溶液:分別取甲醇、乙醇、乙醚、吡啶適量，精密稱定，用二甲基亞砜稀釋成1mL含甲醇300 μg、乙醇 500 μg、乙醚 500 μg、吡啶 20 μg 的溶液。

供試品溶液:取鹽酸索他洛爾1.0g，精密稱定，置10mL容量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度，振搖使溶解，即得。

3.2 測定方法 分別取對照溶液和供試品溶液2μL，按上述色譜條件測定，結(jié)果見圖1。

圖1 對照溶液色譜圖A;供試品溶液色譜圖B

3.3 線性范圍 分別精密稱取甲醇、乙醇、乙醚、吡啶適量，用二甲基亞砜稀釋成含甲醇 18.75，93.75，187.55，375.15，468.75 μg·mL－1;含乙醇 19.65，78.60，157.20，314.40，550.20 μg·mL－1;含乙醚 30.65，61.30，153.25，306.50，536.38 μg·mL－1;含吡啶 4.25，21.25，42.50，59.50，63.75 μg·mL－1的標(biāo)準(zhǔn)溶液備用。分別取上述每種濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液2μL進(jìn)樣，以每個組分峰面積為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，計(jì)算甲醇、乙醇、乙醚、吡啶的回歸方程分別為:

結(jié)果表明甲醇在18.75 ～468.75 μg·mL－1;乙醇在 19.65 ～550.20 μg·mL－1;乙醚在30.65 ～536.68 μg·mL－1;吡啶在 4.25 ～63.75 μg·mL－1的濃度范圍內(nèi)呈較好的線性關(guān)系。

3.4 精密度試驗(yàn) 取對照溶液，連續(xù)測定6次，結(jié)果甲醇峰面積的RSD為0.75%，乙醇峰面積的RSD為0.82%，乙醚峰面積的RSD為2.6%，吡啶峰面積的RSD為1.9%，符合中國藥典2010年版規(guī)定的有機(jī)溶劑殘留外標(biāo)法測定精密度要求(RSD不大于10%)。

3.5 最低檢測限的測定 用3.3中的標(biāo)準(zhǔn)溶液，采用逐步稀釋法，按上述色譜條件進(jìn)樣，測得甲醇、乙醇、乙醚、吡啶的檢測限(S/N=3)分別為 3.66，4.25，1.39，1.25 μg·mL－1。

3.6 回收率 取已知有機(jī)殘留量的樣品約為1.0g，精密稱定，置10mL量瓶中，加對照溶液溶解并定容，搖勻，平行制備6份。精密量取2μL，按上述色譜條件進(jìn)樣，以外標(biāo)法計(jì)算，甲醇、乙醇、乙醚、吡啶的平均回收率為99.8%，99.6%，100.7%，101.6%。RSD 分別為 1.8%，1.4%，3.5%，2.2%。

3.7 樣品測定 取鹽酸索他洛爾樣品3批，各約1.0g，精密稱定，置10mL量瓶中，加二甲基亞砜溶解并定容，搖勻，平行制備3份。精密量取2μL，按上述色譜條件進(jìn)樣，以外標(biāo)法計(jì)算，取平均值作為測定結(jié)果。3批樣品均符合規(guī)定，測得結(jié)果見表1。

表1 樣品中有機(jī)殘留量測定結(jié)果(%)

4 討論

4.1 溶劑的選擇 本實(shí)驗(yàn)曾用二甲基甲酰胺(DMF)、正己烷做過多次實(shí)驗(yàn)，其對測定的溶劑有干擾達(dá)不到預(yù)期的效果，因此最終選擇二甲基亞砜作為溶劑，而且測定的溶劑之間能夠達(dá)到有效的分離。

4.2 色譜柱的選擇 通過選用不同極性的毛細(xì)管色譜柱，如DB－1、DB－WAX、SE－30等，經(jīng)多次實(shí)驗(yàn) DB－624能使4種有機(jī)溶劑與空白溶劑二甲基亞砜達(dá)到較好的基線分離，最終選擇了分離效果較好的DB－624毛細(xì)管色譜柱。

4.3 方法可行性 根據(jù)“ICH”的規(guī)定，本實(shí)驗(yàn)所檢驗(yàn)的4種有機(jī)溶劑分別屬于二類和三類溶劑，采用該方法測得本公司生產(chǎn)的3批原料藥的殘留溶劑量均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于“ICH”的規(guī)定。

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