李文駿,向 華,馬慶波

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,鉑類藥物是目前臨床治療晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)的常用化療藥物,其發(fā)揮細(xì)胞毒作用的機(jī)制是與 DNA形成鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)而導(dǎo)致 DNA損傷,最終引起腫瘤細(xì)胞凋亡[1]。XRCC1是堿基切除修復(fù)/單鏈斷裂修復(fù)系統(tǒng)中的重要成分,參與鉑類藥物引起的 DNA損傷修復(fù)過程。XRCC1基因產(chǎn)物可激活多聚核苷酸激酶 (PNK)的 3′端磷酸酶和 5′端磷酸激酶的活性,并可作為 “分子支架”結(jié)合 PNK、DNA連接酶Ⅲ、DNA聚合酶 β及多腺苷二磷酸核糖聚合酶,促進(jìn) DNA單鏈斷裂修復(fù)和堿基切除修復(fù)[2-3]。研究發(fā)現(xiàn),由于存在多態(tài)性,不同個(gè)體的 XRCC1活性不一樣,這可能是導(dǎo)致不同個(gè)體間修復(fù)能力差異,從而影響對鉑類藥物的化療敏感性的分子基礎(chǔ)[4]。因此,探討如何預(yù)測晚期肺癌對化療藥物的敏感性對指導(dǎo)化療藥物選擇和實(shí)施個(gè)體化治療具有重要意義。近年來,國內(nèi)外學(xué)者針對 XRCC1基因多態(tài)性與化療藥物敏感性的關(guān)系進(jìn)行了探索研究。由于該研究往往會(huì)受到人群疾病的異質(zhì)性、單個(gè)研究統(tǒng)計(jì)效力的局限性以及不同人群和種族特異性等因素的影響,各研究結(jié)果不盡一致。本研究采用 Meta分析方法,對有關(guān) XRCC1基因多態(tài)性與鉑類藥物化療敏感性的關(guān)系的研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析,為進(jìn)一步研究XRCC1基因多態(tài)性與化療敏感性的真實(shí)關(guān)聯(lián)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)原始資料為已公開發(fā)表的文獻(xiàn);(2)研究對象為手術(shù)病理、縱隔鏡、支氣管鏡或穿刺活檢確診的晚期肺癌;(3)研究類型為回顧性研究;(4)研究內(nèi)容為 XRCC1基因多態(tài)性與肺癌對鉑類化療敏感性的關(guān)系;(5)進(jìn)行鉑類方案化療至少 2個(gè)療程;(6)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用WHO標(biāo)準(zhǔn),以完全緩解 +部分緩解為總有效率;(7)研究均采用非條件 Logistic回歸,按照研究對象的年齡、性別、吸煙狀況等混雜因素進(jìn)行校正。

1.1.2 文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)動(dòng)物研究或肺癌細(xì)胞系的研究;(2)非鉑類方案化療,化療不足 2個(gè)療程;(3)摘要或綜述;(4)非 XRCC1與鉑類化療關(guān)系的研究;(5)重復(fù)研究;(6)數(shù)據(jù)描述不清或樣本資料交代不清,統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)。

1.2 檢索策略 中文關(guān)鍵詞:肺癌、XRCC1、鉑,聯(lián)合檢索中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 (VIP)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 (CBM)和萬方數(shù)據(jù)庫;英文關(guān)鍵詞:lung cancer、XRCC1、platinum等,檢索 PubMed數(shù)據(jù)庫、EBSCO數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為 1990年1月—2010年 1月,無語種限制。同時(shí)運(yùn)用文獻(xiàn)追溯方法輔以手工檢索,收集可能的相關(guān)文獻(xiàn)。同一研究單位針對同一研究對象所做的研究發(fā)表在不同的雜志上,只有最近和最完整的報(bào)道被采用。

1.3 資料提取 根據(jù)文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。提取資料包括:文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表時(shí)間、來源地區(qū)、文獻(xiàn)出處、XRCC1第 194位野生型 (Arg/Arg)與變異型 (Arg/Trp或Trp/Trp)化療有效病例數(shù)。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 由兩名評價(jià)員分別進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。對每個(gè)研究從以下幾個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評估:(1)試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué);(2)研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)及其基本構(gòu)成特征是否明確;(3)處理因素、方法是否準(zhǔn)確;(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是否恰當(dāng);(5)是否對本研究存在的偏倚進(jìn)行了討論。以上 5項(xiàng),每滿足一項(xiàng)為 1分,總分≥3分者,質(zhì)量可靠。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 Revman 4.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。本研究納入的文獻(xiàn)測量指標(biāo)均為計(jì)數(shù)資料,采用 OR及 95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量,對異質(zhì)性檢驗(yàn)采用 Q統(tǒng)計(jì)量法。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選用相應(yīng)的合并方法,如各試驗(yàn)間存在異質(zhì)性,進(jìn)行亞組分析探尋異質(zhì)性來源,并進(jìn)行亞組內(nèi)數(shù)據(jù)合并計(jì)算 OR值;若無法查明異質(zhì)性的來源,則用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算 OR值;如果各研究結(jié)果具有較好的同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析。所有數(shù)據(jù)均為雙側(cè)檢驗(yàn),p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征和質(zhì)量評價(jià) 在數(shù)據(jù)庫中查找到XRCC1基因多態(tài)性與鉑類化療敏感性相關(guān)文獻(xiàn)共 16篇,其中3篇重復(fù)發(fā)表,6篇不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn),最終共計(jì) 7篇納入研究[5-11]。均為回顧性研究,累計(jì)病例數(shù) 915例。由于 7個(gè)納入的研究均為回顧性試驗(yàn),無隨機(jī)和盲法要求,納入研究的方法學(xué)質(zhì)量僅評估其病例數(shù)及資料完整性,因此,質(zhì)量評價(jià)均為C級。文獻(xiàn)基本特征見表 1。

2.2 Meta分析結(jié)果 對納入的 7篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示 χ2值分別為 6.30和 2.30,P值分別為 0.39和0.89,認(rèn)為各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并 OR值分別為 2.63[95%CI(1.96,3.53)]、2.27[95%CI(1.45,3.56)],見圖 1和 2。表明 XRCC1第194位野生型 (Arg/Arg)化療敏感性較變異型 (Arg/Trp或Trp/Trp)低。

2.3 發(fā)表偏倚評估 利用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的描述,從圖3中可見大樣本的研究分布較集中,小樣本的研究多分布在周圍,大致呈倒漏斗形,初步提示無顯著發(fā)表偏倚存在,表明發(fā)表偏倚的可能性較小,納入總體的結(jié)果是可靠的。

圖 1 XRCC1 Arg194Trp多態(tài)性與鉑類藥物化療敏感性關(guān)系的 Meta分析結(jié)果 (A/T與 A/A)Figur e 1 Results of the meta-analysis of the relationship between polymorphism of XRCC1 Arg194Trp and sensitivity to platinumbased chemotherapy(A/T versus A/A)

表 1 納入研究的文獻(xiàn)基本特征Table 1 Main characteristics of eligible studies

圖 2 XRCC1 Arg194Trp多態(tài)性與鉑類藥物化療敏感性關(guān)系的 Meta分析結(jié)果 (T/T與 A/A)Figur e 2 Results of the meta-analysis of the relationship between polymorphism of XRCC1 Arg194Trp and sensitivity to platinumbased chemotherapy(T/T versus A/A)

圖 3 XRCC1 Arg194Trp多態(tài)性與鉑類藥物化療敏感性關(guān)系研究漏斗圖Figur e 3 Funnel plot of the relationship between polymorphism of XRCC1 Arg194Trp and sensitivity to platinum-based chemotherapy

3 討論

腫瘤個(gè)體化治療包含了臨床因素的個(gè)體化治療和功能基因組學(xué)以及蛋白質(zhì)組學(xué)的個(gè)體化治療,真正意義的腫瘤個(gè)體化治療是功能基因組學(xué)的個(gè)體化治療。藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的受體和其他藥物作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性是引起藥物效應(yīng)個(gè)體差異的重要原因[12]。

肺癌發(fā)病率及病死率較高,鉑類聯(lián)合化療已成為進(jìn)展期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[13-14],但由于不同個(gè)體對藥物的敏感性不同,傳統(tǒng)的化療方案面臨很大的挑戰(zhàn)。XRCC1是 DNA修復(fù)基因中的重要成員,對維持基因組穩(wěn)定十分關(guān)鍵。研究顯示,該基因在進(jìn)化保守區(qū)有單核苷酸多態(tài)性,導(dǎo)致其編碼區(qū)第194位密碼子的取代改變 (Arg轉(zhuǎn)變?yōu)?Trp),并且可能影響XRCC1蛋白的正常功能,降低 DNA修復(fù)能力。而在鉑類藥物化療后,XRCC1基因多態(tài)性改變能降低其修復(fù)鉑類藥物引起的 DNA損傷的修復(fù),進(jìn)而提高化療療效。然而,有關(guān) XRCC1基因多態(tài)性與鉑類藥物化療敏感性關(guān)系的臨床研究結(jié)果不盡一致,例如 Yuan等[15]研究發(fā)現(xiàn) XRCC1 Arg194Trp的多態(tài)性對晚期鉑類化療 NSCLC患者的生存無影響;而 Gurubhagavatula等[16]認(rèn)為 XRCC1基因多態(tài)性能作為進(jìn)展期 NSCLC患者鉑類化療效果評估的重要預(yù)測因子;Kang等[17]也認(rèn)為 XRCC1能作為化療敏感性的標(biāo)志物。本研究共納入相關(guān)文獻(xiàn) 7篇,異質(zhì)性分析提示各研究間不存在異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析,合并后結(jié)果顯示 Arg/Trp和 Trp/Trp等位基因同 Arg/Arg比較,OR值分別為 2.63[95%CI(1.96,3.53)]、2.27[95%CI(1.45,3.56)],Meta分析結(jié)果提示 XRCC1基因多態(tài)性和鉑類化療藥物敏感性有關(guān)。

Meta分析能系統(tǒng)客觀地綜合評價(jià)及定量分析多個(gè)研究結(jié)果,提高了檢驗(yàn)效能,但由于 Meta分析是一種建立在他人研究結(jié)果之上的定量分析方法,受他人研究資料的影響較大,偏倚在某種程度上來說是不可避免的,最常見的偏倚為發(fā)表偏倚即陽性結(jié)果的文章易于發(fā)表。另外,本研究搜索了公開發(fā)表的文獻(xiàn),縮窄了數(shù)據(jù)來源。語種偏倚也進(jìn)一步促進(jìn)了發(fā)表偏倚。同時(shí),在我們選入的研究中,大多數(shù)并沒有考慮選擇化療方案的不同對研究結(jié)果造成的影響,也沒有排除性別、年齡、吸煙史、病理組織學(xué)類型及臨床分期等因素對化療敏感性的干擾。因此還需要有大樣本、多變量的分析研究來進(jìn)一步證實(shí)和完善本研究結(jié)果。

1 Reed E.Platinum-DNA adduct,nucleotide excision repair and platinum based anti-cancer chemotherapy[J].Cancer Treat Rev,1998,24(5):331-344.

2 Caldecott KW,Aoufouchi S,Johnson P,et al.XRCC1 polypeptide interacts with DNA polymerase beta and possibly poly(ADP-ribose)polymerase,and DNA ligaseⅢ is a novel molecular′nick-sensor′in vitro[J].Nucleic Acids Res,1996,24(22):4387-4394.

3 Whitehouse CJ,Taylor RM,Thistlethwaite A,et al.XRCC1 stimulates human polynucleotide kinase activity at damaged DNA termini and accelerates DNA single-strand break repair[J].Cell,2001,104(1):107-117.

4 Rosell R,Lord RV,Taron M,et al.DNA repair and cisplatin resistance in non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer,2002,38(3):217-227.

5 袁芃,繆小平,張雪梅,等.DNA損傷修復(fù)基因 XRCC1和 XPD遺傳多態(tài)與晚期非小細(xì)胞肺癌對鉑類藥物的敏感性 [J].中華腫瘤雜志,2006,28(3):196-199.

6 史美祺,高長明,吳建中,等.DNA修復(fù)酶 XRCC1基因多態(tài)性與晚期肺癌化療敏感性的關(guān)系研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2006,11(8):575-584.

7 宋德剛,劉杰,王哲海,等.XRCC1和 XPD單核苷酸多態(tài)性預(yù)測晚期NSCLC鉑類化療敏感性的研究 [J].中國老年學(xué)雜志,2007,27(17):1684-1686.

8 邱立新,錢曉萍,劉寶瑞,等 .XRCC1基因多態(tài)性與晚期非小細(xì)胞肺癌鉑類藥物化療敏感性的關(guān)系 [J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2009,17(2):263-265.

9 應(yīng)榮彪,陳明聰,瞿海江,等 .XRCC1基因多態(tài)性預(yù)測晚期NSCLC對鉑類藥物的化療敏感性 [J].中國高等教育,2010,4:142-143.

10 洪成雨,徐倩,岳崢,等.非小細(xì)胞肺癌 NP方案化療敏感性與DNA修復(fù)基因 XRCC1多態(tài)性的關(guān)系 [J].癌癥,2009,28(12):1291-1297.

11 Sun X,Li F,Sun N,et al.Polymorphisms in XRCC1 and XPG and response to platinum-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer patients[J].Lung Cancer,2009,65(2):230-236.

12 鄭琳,郭晨陽,郭日文,等.吉西他濱聯(lián)合順鉑雙途徑用藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床對照研究 [J].疑難病雜志,2009,8(12):722.

13 李明毅,梁穎,黃河,等.紫杉醇聯(lián)合不同鉑類治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究 [J].疑難病雜志,2009,8(8):465.

14 王延紅,溫建成,盧雨霖,等.多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察 [J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2009,17(6):476.

15 Yuan P,Liu L,Wu C,et al.No association between XRCC1 polymorphis and survival in non-small-cell lung cancer patients treated with platinum-based chemotherapy[J].Cancer Biol Ther,2010,10(9):858-863.

16 Gurubhagavatula S,Liu G,Park S,et al.XPD and XRCC1 genetic polymorphisms are prognostic factors in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with platinum chemotherapy[J].JClin Oncol,2004,22(13):2594-2601.

17 Kang CH,Jang BG,Kim DW,et al.The prognostic significance of ERCC1,BRCA1,XRCC1,andβⅢ -tubulin expression in patients with non-small cell lung cancer treated by platinum-and taxanebased neoadjuvant chemotherapy and surgical resection[J].Lung Cancer,2010,68(3):478-483.