劉澤軍，李晚珍，吳禮文

高血壓導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的發(fā)生率正呈逐年上升的趨勢(shì)，現(xiàn)行的高血壓性腎病的早期防治方法效果欠理想。國(guó)內(nèi)外的研究大多集中在鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)對(duì)血壓的控制和蛋白尿的逆轉(zhuǎn)方面，忽視了對(duì)腎血管重塑，腎血流動(dòng)力學(xué)改變的觀察。研究表明，川芎嗪能有效改善心、肝、腦血流動(dòng)力學(xué)［1］。因此，本研究以血、尿微球蛋白水平及雙側(cè)腎動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)為觀測(cè)指標(biāo)，通過川芎嗪聯(lián)合新一代血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑厄貝沙坦對(duì)高血壓早期腎損害患者進(jìn)行早期干預(yù)并評(píng)價(jià)其防治效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇東莞市黃江醫(yī)院心內(nèi)科2008年8月至2010年8月門診和住院的輕至中度高血壓病伴早期腎損害患者［血α1-微球蛋白(α1-MG)＞20 mg/L和(或)血 β2-微球蛋白(β2-MG)＞3550 μg/L和(或)尿 β2-MG ＞154 μg/L］108 例。原發(fā)性高血壓的診斷按照1999年WHO/ISH原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除3級(jí)高血壓、繼發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病及其它器質(zhì)性心臟病、心力衰竭、肝功能不全、尿蛋白陽性及血尿素氮、肌酐、尿酸增高者，所有對(duì)象進(jìn)入研究前未服藥或已停用降壓藥及影響血流動(dòng)力學(xué)的藥物2周以上，不吸煙、不飲酒3個(gè)月以上。入選患者隨機(jī)分為厄貝沙坦組(n=36)，其中高血壓1級(jí)20例，高血壓2級(jí)16例，男性19例，女性17例，年齡31～67(46.3 ±9.2)歲;川芎嗪組(n=36)中高血壓1級(jí)17例，高血壓2級(jí)19例，男性20例，女性16例，年齡33～65(45.7±8.9)歲;川芎嗪+厄貝沙坦組(n=36)中高血壓1級(jí)19例，高血壓2級(jí)17例，男性18例，女性18例，年齡30～68(46.7±9.8)歲。入選患者均知情同意，三組病例在性別、年齡、病程和治療前的各項(xiàng)指標(biāo)差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 用藥方法 厄貝沙坦組服用厄貝沙坦(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào):1006135299)150 mg/d、川芎嗪組服用川芎嗪(河南天方藥業(yè)股份有限公司，批號(hào):0712151106)150 mg/d;川芎嗪+厄貝沙坦組服用川芎嗪150 mg/d和厄貝沙坦150 mg/d，用藥觀察12周，在治療前后分別檢測(cè)血α1-MG，血、尿β2-MG及腎動(dòng)脈血流。

1.2.2 血 α1-微球蛋白，血、尿 β2-微球蛋白測(cè)定 血α1-MG，血、尿β2-MG放免試劑盒，由解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心研究所提供。按照試劑盒說明嚴(yán)格操作，分別由兩人操作1次，取兩者均值。

1.2.3 腎動(dòng)脈血流測(cè)定 采用美國(guó)Bioson型彩色超聲診斷儀，探頭頻率2.5 MHz，取樣容積 3.4 mm，濾波100 Hz，血流聲速夾角＜30。。受檢者分別取左、右側(cè)臥位，顯示腎臟長(zhǎng)軸及腎內(nèi)血管床的彩色信號(hào)，分別取左、右側(cè)主腎動(dòng)脈(MRA)、葉段動(dòng)脈(SRA)、葉間動(dòng)脈(IRA)中段的血流頻譜。計(jì)算機(jī)自動(dòng)顯示收縮期峰速度(Vs)、舒張期末血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)、血流峰速加速時(shí)間(AT)、脈沖指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)，以上各值均取3支血管的平均值，所有參數(shù)均取左、右腎內(nèi)動(dòng)脈的平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.5軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，三組間均數(shù)比較用單因素方差分析，方差齊時(shí)用SNK法分析，方差不齊時(shí)用Games-Howell法分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試對(duì)象的一般情況 三組患者血脂、年齡、性別、體重指數(shù)、血糖、肝功能、腎功能均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P 均 ＞0.05)(表1)。

2.2 治療前、后三組血 α1-微球蛋白，血、尿 β2-微球蛋白水平比較 治療前，三組患者血α1-MG，血、尿β2-MG水平差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05);川芎嗪和/或厄貝沙坦治療后，三組患者的血α1-MG，血、尿β2-MG水平較治療前均明顯下降，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05);用川芎嗪+厄貝沙坦治療與單用川芎嗪或厄貝沙坦治療后比較，血α1-MG，血、尿β2-MG水平下降更顯著，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)(表2)。

2.3 三組治療前、后腎血流參數(shù)比較 川芎嗪組、厄貝沙坦組、川芎嗪聯(lián)合厄貝沙坦組治療后較治療前SRA、IRA 的 Vs、Vd、Vm 明顯延長(zhǎng)，AT 明顯縮短，PI、RI明顯降低，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。三組中以川芎嗪聯(lián)合厄貝沙坦組對(duì)腎血流參數(shù)影響最大，與川芎嗪組、厄貝沙坦組比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)(表3)。

3 討論

原發(fā)性高血壓患者伴有早期腎臟靶器官損害除出現(xiàn)血、尿微球蛋白水平增高外，普遍存在腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，主要表現(xiàn)為低流速，高阻力狀態(tài)。血管重塑現(xiàn)象是機(jī)體血管對(duì)血壓升高的一個(gè)適應(yīng)反應(yīng)，也是高血壓靶器官損害最早的病理改變過程［2］，腎血管阻力增加是早期腎功能受損的病理基礎(chǔ)［3］。腎血流測(cè)定的參數(shù)較多，其中以收縮期峰速度(Vs)、舒張期末血流速度(Vd)、平均速度(Vm)、血流峰速加速時(shí)間(AT)、脈沖指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)六項(xiàng)參數(shù)診斷意義較大且重復(fù)性好，收縮期峰速度(Vs):主要反應(yīng)腎血管充盈度和血液供應(yīng)的強(qiáng)度;舒張期末血流速度(Vd):主要反應(yīng)血管的順應(yīng)性和血管床阻力;平均速度(Vm):綜合反應(yīng)腎血管充盈度、血液供應(yīng)的強(qiáng)度和血管床阻力;血流峰速加速時(shí)間(AT):主要反應(yīng)血管的阻力;脈沖指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI):均主要反應(yīng)血管床的阻力狀態(tài)。

表1 各組患者一般情況

表2 治療前、后三組血α1-微球蛋白，血、尿β2-微球蛋白水平比較(±s)

表2 治療前、后三組血α1-微球蛋白，血、尿β2-微球蛋白水平比較(±s)

注:α1-MG:α1-微球蛋白;β2-MG:β2-微球蛋白;治療后與治療前各組比較，aP＜0.05;治療后各組指標(biāo)與厄貝沙坦組比較，bP＜0.05;與川芎嗪組比較，cP ＜0.05

項(xiàng)目 川芎嗪組(n=36)厄貝沙坦組(n=36)川芎嗪聯(lián)合厄貝沙坦組(n=36)治療前 治療后血 α1-MG(mg/L) 29.5 ±4.85 19.0 ±4.11a 29.3 ±4.79 18.9 ±3.79a 29.6 ±4.82 14.4 ±3.58治療前 治療后 治療前 治療后abc血 β2-MG(μg/L) 3860.7 ±313.2 3109.5 ±301.3a 3845.4 ±307.1 2985.4 ±290.9a 3864.2 ±311.3 2107.6 ±282.5abc尿 β2-MG(μg/L) 186.3 ±15.1 136.1 ±14.5a 185.5 ±14.7 135.9 ±14.1a 185.8 ±14.8 105.3 ±13.9abc

表3 治療前、后各組腎內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較(±s)

表3 治療前、后各組腎內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較(±s)

注:SRA:葉段動(dòng)脈;IRA:葉間動(dòng)脈;Vs:收縮期峰速度;Vd:舒張期末血流速度;Vm:平均血流速度;AT:血流峰速加速時(shí)間;PI:脈沖指數(shù);RI:阻力指數(shù);治療后與治療前各組比較，aP＜0.05;各組治療后與厄貝沙坦組治療后比較，bP＜0.05;與川芎嗪組治療后比較，cP＜0.05

川芎嗪組(n=36)厄貝沙坦組(n=36)川芎嗪+厄貝沙坦組(n=36)項(xiàng)目治療前 治療后Vs(mm/s) SRA 42.51 ±3.54 48.79 ±3.62a 43.13 ±3.59 48.67 ±3.71a 42.79 ±3.58 52.12 ±3.90治療前 治療后 治療前 治療后abc IRA 33.69 ±3.29 37.98 ±3.38a 34.11 ±3.32 38.17 ±4.78a 33.81 ±3.30 40.89 ±3.48abc Vd(mm/s) SRA 22.69 ±3.07 26.25 ±3.12a 22.65 ±3.09 26.39 ±3.16a 22.61 ±3.06 28.13 ±3.15abc IRA 18.11 ±2.93 20.65 ±2.96a 18.15 ±2.95 20.78 ±3.01a 18.13 ±2.98 21.84 ±2.99abc Vm(mm/s) SRA 28.15 ±3.18 31.27 ±3.20a 28.11 ±3.16 31.20 ±3.22a 28.13 ±3.15 33.51 ±3.21abc IRA 22.55 ±2.91 26.07 ±2.96a 22.52 ±2.93 26.11 ±2.94a 22.54 ±2.95 27.38 ±2.98abc AT(s) SRA 0.11 ±0.04 0.08 ±0.04a 0.11 ±0.04 0.08 ±0.04a 0.11 ±0.04 0.07 ±0.04abc IRA 0.09 ±0.03 0.07 ±0.03a 0.09 ±0.03 0.07 ±0.03a 0.09 ±0.03 0.06 ±0.03abc PI SRA 1.19 ±0.06 1.15 ±0.06a 1.19 ±0.06 1.14 ±0.06a 1.19 ±0.06 1.12 ±0.06abc IRA 1.13 ±0.06 1.08 ±0.06a 1.13 ±0.06 1.08 ±0.06 1.13 ±0.06 1.05 ±0.06abc RI SRA 0.69 ±0.05 0.64 ±0.05a 0.69 ±0.05 0.64 ±0.05a 0.69 ±0.05 0.61 ±0.05abc IRA 0.64 ±0.05 0.59 ±0.05a 0.64 ±0.05 0.58 ±0.05a 0.64 ±0.05 0.55 ±0.05abc

新一代血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑厄貝沙坦能減少血管緊張素Ⅱ合成或抑制其生物學(xué)效應(yīng)，降低交感神經(jīng)的興奮性及去甲腎上腺素的釋放，抑制激肽酶對(duì)緩激肽的降解，增加前列腺素的合成，發(fā)揮其降壓作用。在降壓的同時(shí)都具有程度不同的靶器官保護(hù)作用［4-5］，能擴(kuò)張腎臟出球小動(dòng)脈、在不影響腎小球?yàn)V過率的情況下，使濾過分?jǐn)?shù)降低，腎小球基底膜通透性降低，從而降低尿微球蛋白［6］。川芎嗪是從中藥川芎中提取的生物堿單體，有擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低動(dòng)脈血壓，增加冠脈血流，改善微循環(huán)及內(nèi)皮功能［7］;抑制氧自由基產(chǎn)生、細(xì)胞增殖及血小板聚集，降低血液粘度，改善血液流變學(xué)［8-10］;抗氧化、抗纖維化、抗凋亡等藥理作用［11-12］。臨床上常用于閉塞性血管疾病、腦血栓形成、脈管炎、冠心病、心絞痛等。本試驗(yàn)嘗試用川芎嗪聯(lián)合厄貝沙坦防治原發(fā)性高血壓早期腎損害患者，結(jié)果顯示:川芎嗪組和厄貝沙坦組在治療后與治療前比較，患者血α1-微球蛋白，血、尿β2-微球蛋白水平均有明顯降低，SRA、IRA的 Vs、Vd、Vm 明顯延長(zhǎng)，AT 明顯縮短，PI、RI明顯降低，提示腎動(dòng)脈血流低流速、高阻力狀態(tài)得到全面改善，川芎嗪聯(lián)合厄貝沙坦效果更佳，表明兩者具有協(xié)同效應(yīng)，可以在原發(fā)性高血壓腎損害的早期防治中發(fā)揮重要作用。

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