裘毅鋼，張蓉，費(fèi)宇行

腹主動(dòng)脈瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)是一種常見的危及生命的動(dòng)脈退行性疾病，多發(fā)生于老年男性，一旦破裂死亡率極高。目前認(rèn)為腹主動(dòng)脈瘤直徑超過5.5 cm時(shí)需行手術(shù)治療，但對于直徑小于5.5 cm的小AAA，除了隨訪監(jiān)測動(dòng)脈瘤直徑外，臨床尚無一種有效的治療措施阻止或延緩其繼續(xù)增大。近年來對AAA的發(fā)病機(jī)制已有嶄新的認(rèn)識(shí):多因素致病、復(fù)雜的局部血管退行性病變包括慢性炎癥、炎癥細(xì)胞的浸潤、細(xì)胞外基質(zhì)的重塑已成共識(shí)。研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈瘤形成、擴(kuò)張直至破裂的全過程［1］，在動(dòng)脈瘤的發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用。他汀類降脂藥具有多效性，最近的動(dòng)物研究提示他汀類藥物能抑制動(dòng)脈瘤的發(fā)展［2］，近年來有研究者在臨床上將他汀類藥物用于治療小AAA患者，發(fā)現(xiàn)其對小AAA有治療或阻止的作用［3-5］;但也有試驗(yàn)結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［6］。為了進(jìn)一步探討他汀類藥物對小AAA的擴(kuò)張速率的抑制作用，我們對相關(guān)臨床對照研究進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對象:明確診斷腹主動(dòng)脈瘤(AAA直徑≤55 mm)的患者;治療組使用他汀治療，對照組不使用他汀。研究類型為設(shè)計(jì)良好的臨床對照研究(包括隊(duì)列研究及隨機(jī)對照研究)，文中報(bào)告數(shù)據(jù)完整或根據(jù)報(bào)告結(jié)果能推算出分析所需數(shù)據(jù);設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)驗(yàn)方法可靠，統(tǒng)計(jì)方法恰當(dāng)，并提供病例組和對照組的人數(shù)，提供隨訪時(shí)間。研究指標(biāo):他汀類降脂藥治療與主動(dòng)脈瘤直徑擴(kuò)張速率的關(guān)系。剔除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)報(bào)告的文獻(xiàn);報(bào)告信息太少以至無法利用的研究;未提供病例及對照來源;資料分析方法有誤或未提供;未提供AAA擴(kuò)張速率及95%CI或可轉(zhuǎn)化為擴(kuò)張速率及95%CI的數(shù)據(jù);綜述文獻(xiàn)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索 采用電子檢索和手工檢索進(jìn)行文獻(xiàn)初檢，電子檢索數(shù)據(jù)庫有Pubmed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、Cochrane圖書館、中國循證醫(yī)學(xué)Cochrane中心數(shù)據(jù)庫(CEBM/CCD)，檢索時(shí)間均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2010年11月。外文文獻(xiàn)以“abdominal aorticaneurysm;hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors;statin;lipid-lowering drugs”為檢索詞，不限定語種。中文以“腹主動(dòng)脈瘤、羥甲基戊二酰CoA還原酶抑制劑、他汀、降血脂藥”為檢索詞，限定語言種類為中文。手工檢索主要專業(yè)期刊以免出現(xiàn)檢索遺漏。

1.3 資料分析 2個(gè)評(píng)價(jià)者首先獨(dú)立閱讀文章題目和摘要，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，篩選出來后進(jìn)行分類評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)者間使用Kappa值計(jì)算一致性，不同意見討論解決。提取的資料包括:研究的一般情況，隨訪前后主動(dòng)脈瘤直徑變化值。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.0統(tǒng)計(jì)軟件分析納入研究的臨床同質(zhì)性，采用q檢驗(yàn)分析各研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)P＞0.05時(shí)選擇固定效應(yīng)模型，當(dāng)P＜0.05時(shí)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量用95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及納入研究的基本情況 最初共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)91篇，通過閱讀題目、摘要或全文，依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，剔除與本研究目的不符、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，并通過追查參考文獻(xiàn)，最后共納入6篇［3-8］關(guān)于他汀類藥物治療與主動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率的文獻(xiàn)。篩選流程(圖1)。納入的6篇文獻(xiàn)均為非隨機(jī)的臨床隊(duì)列研究，共納入1413例患者，其中他汀類藥物治療組665例，對照組748例。隨訪時(shí)間2～5年，觀察指標(biāo)為腹主動(dòng)脈瘤直徑的擴(kuò)張率(mm/年)，治療組和對照組在年齡、性別等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，具有可比性，各研究基本情況(表1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 數(shù)據(jù)處理及發(fā)表性偏倚的評(píng)估

2.2.1 數(shù)據(jù)處理 入選的6篇文獻(xiàn)中，僅有2篇直接提供了他汀類藥物治療組和對照組AAA擴(kuò)張速率的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，3篇提供了兩組擴(kuò)張速率的均數(shù)差及95%CI，1篇提供了兩組擴(kuò)張速率的OR值及95%CI。根據(jù) Cochrane Handbook 5.0.1 第7 章提供的方法［9］，得出各個(gè)研究中兩組擴(kuò)張速率的均數(shù)差(Mean Difference，MD)及標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。

2.2.2 發(fā)表性偏倚的評(píng)估 陽性結(jié)果的研究易發(fā)表，陰性的不易發(fā)表或者研究者本身就放棄做進(jìn)一步研究，這就可能導(dǎo)致最終對Meta分析結(jié)果產(chǎn)生影響。繪制了漏斗圖判斷有無顯著性發(fā)表偏倚(圖2)，所有的點(diǎn)基本呈對稱分布，因而判斷不存在發(fā)表偏倚。為了進(jìn)一步檢驗(yàn)發(fā)表性偏倚，進(jìn)一步按照如下公式計(jì)算失安全系數(shù):Nfx0.05=(∑Z/1.64)2-k，其中k為納入研究的個(gè)數(shù)，Z為各獨(dú)立研究的Z值［10］。經(jīng)計(jì)算失安全系數(shù)為146.53，提示發(fā)表偏倚的影響較小。

圖2 發(fā)表性偏倚評(píng)估的漏斗圖

2.3 數(shù)據(jù)合并 以他汀類藥物治療組和對照組之間擴(kuò)張速率的均數(shù)差為合并統(tǒng)計(jì)量，對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=63.80，P ＜0.001，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。合并后的AAA擴(kuò)張率差異為-1.47 mm/年，95%CI(-2.51 ～-0.44)，整體效果檢驗(yàn) Z=2.79，P ＜0.01，即他汀類藥物治療組與對照組的AAA擴(kuò)張速率存在顯著差異(圖3)。

2.4 敏感性分析 全部文獻(xiàn)采用固定效應(yīng)模型合并的 AAA 擴(kuò)張速率差異為-0.84 mm/年，95%CI(-1.10 ～-0.58)，P ＜0.001。Suhkhija等［4］研究的結(jié)果對分析結(jié)果的影響較大，在排除該文獻(xiàn)后對剩余5篇文獻(xiàn)文獻(xiàn)重新進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=12.91，P=0.01，用隨機(jī)效應(yīng)模型合并后的AAA擴(kuò)張率差異為-0.85 mm/年，95%CI(-1.40 ～ -0.30)，P ＜0.01。另Karlsson等［4］的研究未提供明確的隨訪年限，剔除該篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=63.76，P ＜0.001，用隨機(jī)效應(yīng)模型合并后AAA擴(kuò)張速率差異為-1.61mm/年，95%CI(-2.93 ～ -0.28)，P ＜0.05?？梢姴捎貌煌?yīng)模型分析及排除對分析結(jié)果影響較大的文獻(xiàn)后，合并結(jié)果間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。

3 討論

隨著人口老齡化，AAA的發(fā)病率有逐年增高的趨勢。腹主動(dòng)脈的最大直徑是預(yù)測動(dòng)脈瘤破裂的最重要的因素，當(dāng)患者的AAA直徑超過5.5 cm時(shí)破裂的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加，需要外科手術(shù)或腔內(nèi)隔絕術(shù)阻止動(dòng)脈瘤破裂;而直徑小于5.5 cm的小AAA雖然破裂的風(fēng)險(xiǎn)較低，但除了隨訪監(jiān)測動(dòng)脈瘤直徑外，尚無一種有效的治療措施阻止或延緩其繼續(xù)增大。近年來兩個(gè)大型的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)報(bào)道了外科手術(shù)并不能改善小AAA患者的生存率［11-12］。因此發(fā)現(xiàn)一種非侵入性治療手段抑制小的腹主動(dòng)脈瘤的擴(kuò)張速率是十分必要的。

表1 納入研究的基本情況

圖3 他汀類藥物治療與AAA擴(kuò)張速率的森林圖

許多研究已經(jīng)證實(shí)，炎癥反應(yīng)在AAA的發(fā)病過程中起了關(guān)鍵的作用。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，在AAA形成早期腹主動(dòng)脈尚未擴(kuò)張之前，局部血管壁就有大量的炎癥細(xì)胞聚集，并且抑制炎癥反應(yīng)能夠阻止減緩動(dòng)脈瘤的形成［13］。他汀類降脂藥具有多效性，不僅能夠降低血脂水平，而且具有抗炎作用，能夠減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，改善心血管疾病的預(yù)后。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，用辛伐他汀治療不僅減少主動(dòng)脈瘤的直徑，而且降低彈性蛋白酶注射后動(dòng)脈瘤形成的百分比［14］。

本研究meta分析共納入了6項(xiàng)使用他汀治療對AAA擴(kuò)張速率影響的臨床隊(duì)列研究，兩個(gè)組AAA的擴(kuò)張速率差異從-0.21 mm/年至-4.52 mm/年。分析結(jié)果顯示:與對照組相比，他汀類藥物治療能夠減緩AAA的擴(kuò)張速率達(dá)-1.47 mm/年，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。此外Suhkhija等［4］還發(fā)現(xiàn):他汀治療不僅能夠減緩AAA的擴(kuò)張速率，而且他汀治療組AAA患者的死亡率遠(yuǎn)低于對照組(4/75 vs.9/55，P＜0.05)。在行外科手術(shù)治療的AAA患者中，術(shù)前使用他汀治療顯著降低了手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生(4.4%vs.14.7%，P ＜0.05)以及手術(shù)后死亡率(0.0%vs.5.9%，P ＜0.05)［15］。他汀類藥物的這種作用可能與抑制炎癥反應(yīng)以及降低基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和絲氨酸蛋白酶蛋白水解酶類的產(chǎn)生，減少主動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)的破壞有關(guān)［16-17］。在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，西立伐他汀能夠抑制AAA血管壁中巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的激活，減少M(fèi)MP-9的產(chǎn)生［18］;并且他汀類藥物以濃度依賴的方式顯著降低血管壁局部總MMP-9濃度及MMP-9的激活水平［19］，進(jìn)而抑制AAA的直徑擴(kuò)張。

羥甲基戊二酰CoA還原酶抑制劑是目前臨床上使用較為廣泛的藥物，本研究結(jié)果顯示他汀類降脂藥能夠延緩AAA的擴(kuò)張速率，對于臨床指導(dǎo)小的AAA患者的藥物治療具有一定的意義。但分析結(jié)果存在一定的局限性:首先，分析納入的6項(xiàng)研究均為隊(duì)列研究，而非隨機(jī)對照研究;其次，各試驗(yàn)中研究對象、樣本含量、使用他汀類降脂的種類、劑量和療程的差異導(dǎo)致各結(jié)果間有一定的異質(zhì)性;最后，部分試驗(yàn)沒有直接提供隨訪前后AAA擴(kuò)張速率的差值和標(biāo)準(zhǔn)差，而是根據(jù)Cochrane Handbook建議的方法間接獲得，這均在一定程度上影響了上述結(jié)論的可靠性。因此需要更多的設(shè)計(jì)良好的大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來證實(shí)他汀治療AAA的有效性及安全性。

［1］ Shimizu K，Mitchell RN，Libby P.Inflammation and cellular immune responses in abdominal aortic aneurysms［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(5):987-994.

［2］ Steinmetz EF，Buckley C，Shames ML，et al.Treatment withsimvastatin suppresses the development of experimental abdominal aortic aneurysms in normal and hypercholesterolemic mice［J］.Ann Surg，2005，241(1):92-101.

［3］ Schouten O，van Laanen JH，Boersma E，et al.Statins are associated with a reduced infrarenal abdominal aortic aneurysm growth［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg，2006，32(1):21-26.

［4］ Suhkhija R，Aronow WS，Sandhu R，et al.Mortality and size of abdominal aortic aneurysm at long-term follow-up of patients not treated surgically and treated with and without statins［J］.Am J Cardiol，2006，97(2):279-280.

［5］ Karlsson L，Bergqvist D，Lindback J，et al.Expansion of smalldiameter abdominal aortic aneurysms is not reflected by the release of inflammatory mediators IL-6，MMP-9 and CRP in plasma［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg，2009，37(4):420-424.

［6］ Mosorin M，Niemela E，Heikkinen J，et al.The use of statins and fate of small abdominal aortic aneurysms［J］.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2008，7(4):578-581.

［7］ Schlosser FJ，Tangelder MJ，Verhagen HJ，et al.Growth predictors and prognosis of small abdominal aortic aneurysms［J］.J Vasc Surg，2008，47(6):1127-1133.

［8］ Ferguson CD，Clancy P，Bourke B，et al.Association of statin prescription withsmall abdominal aortic aneurysm progression［J］.Am Heart J，2010，159(2):307-313.

［9］ Higgins JP，Deeks JJ.Chapter 7:Selecting studies and collecting data.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.1(updated September 2008)［EB］.The Cochrane Collaboration，2008.www.cochrane-handbook.org.

［10］麥勁壯，李河，方積乾，等.Meta分析中失安全系數(shù)的估計(jì)［J］.循證醫(yī)學(xué)，2006，6(5):297-303.

［11］ The UK Small Aneurysm Trial Participants.Mortality results for randomized controlled trial of early elective surgery or ultrasonographic surveillance for small abdominal aortic aneurysms［J］.Lancet，1998，352(9141):1649-1655.

［12］ Lederle FA，Wilson SE，Johnson GR，et al.Immediate repair compared withsurveillance of small abdominal aortic aneurysms［J］.N Engl J Med，2002，346(19):1437-1444.

［13］ Halpern VJ，Nackman GB，Gandhi RH，et al.The elastase infusion model of experimental aortic aneurysms:synchrony of induction of endogenous proteinases with matrix destruction and inflammatory cell response［J］.J Vasc Surg，1994，20(1):51-60.

［14］ Kalyanasundaram A，Elmore JR，Manazer JR，et al.Simvastatin suppresses experimental aortic aneurysm expansion［J］.J Vasc Surg，2006，43(1):117-124.

［15］ McNally MM，Agle SC，Parker FM，et al.Preoperative statin therapy is associated with improved outcomes and resource utilization in patients undergoing aortic aneurysm repair［J］.J Vasc Surg，2010，51(6):1390-1396.

［16］ Shiraya S，Miyake T，Aoki M，et al.Inhibition of development of experimental aortic abdominal aneurysm in rat model by atorvastatin through inhibition of macrophage migration［J］.Atherosclerosis，2009，202(1):34-40.

［17］ Evans J，Powell JT，Schwalbe E，et al.Simvastatin attenuates the activity of matrix metalloprotease-9 in aneurysmal aortic tissue［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg，2007，34(3):302-303.

［18］ Nagashima H，Aoka Y，Sakomura Y，et al.A 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor，cerivastatin，suppresses production of matrix metalloproteinase-9 in human abdominal aortic aneurysm wall［J］.J Vasc Surg，2002，36(1):158-163.

［19］ Bernd M，Alexander O，Hubert S，et al.Effect of statin therapy on serum activity of proteinases and cytokines in patients with abdominal aortic aneurysm［J］.Vascular Health and Risk Management，2008，4(6):1433-1437.