馬廣蕊，王玉東，張 戈，李君輝，姜鴻雁，馮麗慧

目前我國2型糖尿病 (T2DM)患病率由1980年的1%上升至2008年的9.7%，近30年上升了約9倍，已成為威脅人類健康的第三大疾?。?］。T2DM患者糖皮質(zhì)激素及C反應蛋白(CRP)水平的變化日益受到人們的關注［2］。有學者認為糖皮質(zhì)激素水平的增高是T2DM發(fā)生、發(fā)展的原因之一［3－4］;亦有學者提出T2DM是一種慢性炎性疾?。?］，亞臨床慢性炎癥與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展關系密切。基于此，本研究通過觀察T2DM患者糖皮質(zhì)激素 (主要為皮質(zhì)醇)及CRP水平，探討T2DM患者皮質(zhì)醇、CRP變化的臨床意義，為更好地診治T2DM及其并發(fā)癥提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例組:選擇2008年5月—2009年11月在我院內(nèi)分泌科住院的98例T2DM患者為T2DM組。所選患者無急性糖尿病并發(fā)癥，排除急、慢性感染性疾病，無嚴重肝、腎功能損害，無其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及抑郁癥等精神性疾病。按病程分為3個亞組:A組＜5年，B組5～14年，C組≥15年。對照組:同期從在我院體檢的健康人群中，按空腹血糖＜5.5 mmol/L的標準，選出無糖代謝紊亂的98例志愿者作為對照組。記錄入選對象的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比 (WHR)、病程、慢性并發(fā)癥數(shù)目 (包括大血管并發(fā)癥:高血壓、腦梗死、冠心病、周圍血管病變;微血管并發(fā)癥:糖尿病腎病、周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變等)收縮壓 (SBP)及舒張壓 (DBP)等一般資料。

1.2 診斷標準 根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標準進行診斷。

1.3 研究方法

1.3.1 標本采集 受試者禁食10 h以上，于AM 8:00取肘靜脈血10 ml，將其中4 ml送檢生化全項 (包括肝腎功能、血糖、血脂等指標)，2 ml送檢血促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)，2 ml送檢血皮質(zhì)醇，其余2 ml送檢糖化血紅蛋白 (HbA1c)。受試者采血當日用容量瓶留24 h尿液，硼酸防腐，記錄尿量，將尿液混勻，取20 ml送檢尿游離皮質(zhì)醇濃度，計算24 h尿游離皮質(zhì)醇 (UFC)排量。

1.3.2 主要儀器與試劑 XL－600型全自動生化分析儀購自德國歐寶公司;高敏C反應蛋白 (hs－CRP)試劑盒購自日本關東化學株式會社;hs－CRP采用乳膠增強免疫速率散色比濁法測定 (參考范圍:0～8 mg/L)。IMMULITE 1000分析儀、ACTH、血漿皮質(zhì)醇、皮質(zhì)醇類固醇結合球蛋白試劑盒均購自西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品 (美國)有限公司;γ2放免計數(shù)儀購自西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品 (上海)有限公司。ACTH采用Coolens公式計算 (f2CORT)(參考范圍:0～46 pg/ml)，血漿總皮質(zhì)醇采用放射免疫法，血皮質(zhì)醇類固醇結合球蛋白采用酶放大化學發(fā)光法，血皮質(zhì)醇采用酶放大化學發(fā)光法 (參考范圍:5～25μg/dl)，尿游離皮質(zhì)醇采用酶放大化學發(fā)光法 (參考范圍:30～110μg/24 h)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗;計量資料采用(±s)表示，采用t檢驗、方差分析及偏相關分析等。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組間臨床特征比較 兩組對象的性別和年齡間差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);T2DM組BMI、WHR、SBP水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.01)，T2DM組DBP水平略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 兩組對象血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC、hs－CRP水平比較T2DM組血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC、hs－CRP水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.01，見表2)。

2.3 不同病程T2DM患者血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC及hs－CRP水平比較 將T2DM患者按病程分為3組，其中A、B兩組各33例，C組32例。3組間血ACTH、皮質(zhì)醇水平差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)，UFC、hs－CRP水平間差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);之后的Scheffe檢驗顯示C組UFC水平明顯高于A組，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.01);C組hs－CRP水平明顯高于A、B兩組，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05，見表3)。

2.4 T2DM患者血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC與hs－CRP水平的相關性分析 以血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC為因變量，年齡、BMI、WHR為協(xié)變量，hs－CRP為自變量進行偏相關分析，結果顯示血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC與hs－CRP無明顯相關關系(P＞0.05，見表4)。

表1 兩組間臨床特征比較(±s)Table 1 Comparison of clinical characteristics between two groups

表1 兩組間臨床特征比較(±s)Table 1 Comparison of clinical characteristics between two groups

注:△為χ2值，余檢驗統(tǒng)計量值為t值;BMI=體質(zhì)指數(shù)，WHR=腰臀比，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

組別 例數(shù) 男/女 年齡(歲)BMI(kg/m2) WHR SBP(mm Hg)DBP(mm Hg)1 76.6±7.9 T2DM組 98 47/51 62.1±13.8 26.2±3.7 1.0±0.2 137.6±3.2 79.0±11.8檢驗統(tǒng)對照組 98 52/46 62.8±13.4 23.5±1.6 0.8±0.7 127.3±9.計量值 0.510△0.378 －6.736 －11.777 －4.648 －1.681＞0.05 0.706 0.000 0.000 0.000 0.094 P值

表2 兩組血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC和hs－CRP水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP between two groups

表2 兩組血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC和hs－CRP水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP between two groups

注:ACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素，UFC=24 h尿游離皮質(zhì)醇排量，hs－CRP=高敏C反應蛋白

組別 例數(shù) ACTH(pg/dl)皮質(zhì)醇(μg/dl)UFC(μg/24 h)hs－CRP(mg/L)98 16.4±3.5 13.1±3.0 40.3± 7.4 1.0±0.2 T2DM組 98 38.4±9.3 29.4±8.7 79.7±24.5 3.1±0.9 t對照組值0.00 0.00 0.00 0.00－22.042 －17.578 －15.26 －23.19 P值

表3 糖尿病不同病程組間血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC及hs－CRP水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP among three subgroups

表3 糖尿病不同病程組間血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC及hs－CRP水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP among three subgroups

注:與A組比較，*P＜0.01，▲P＜0.05;與B組比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) ACTH(pg/mL)皮質(zhì)醇(μg/dl)UFC(μg/24h)hs－CRP(mg/L)A組 33 37.1± 9.5 27.8±6.2 71.5±20.2 2.6±1.0 B組 33 37.8±10.9 28.3±8.7 79.5±27.8 3.1±0.6 C組 32 40.4±0.8 32.3±10.2 88.4±22.4*3.6±0.8▲△F 1.174 2.734 4.146 12.360 P值值0.313 0.070 0.019 0.000

表4 T2DM患者血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC與hs－CRP的偏相關分析(n=98)Table 4 Partial correlation analysis of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP in T2DM patients

3 討論

近年來發(fā)現(xiàn)許多炎性因子與胰島素抵抗、T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關。內(nèi)源性的糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗免疫作用，從多方面影響機體的免疫和炎癥反應。皮質(zhì)醇是人體內(nèi)分泌中主要的糖皮質(zhì)激素，CRP是體內(nèi)主要的急性時相反應蛋白之一，是炎癥反應的標志物，其生物學特性為具有免疫識別特性及免疫調(diào)節(jié)功能，能增強白細胞反應性補體固定、炎癥部位細胞碎片的清除，是亞臨床感染的一個敏感指標［6］。糖皮質(zhì)激素及hs－CRP在糖尿病患者機體內(nèi)的變化引起了醫(yī)學研究者的廣泛關注，但對兩者之間關系的研究少見報道。觀察兩者在糖尿病患者中的具體變化情況及其之間的內(nèi)在聯(lián)系，對糖尿病患者體內(nèi)炎性成分的估計、預測及對糖尿病各種急慢性并發(fā)癥的防治均有重要的臨床意義。如果兩者反應程度不一，必定使機體對防御各種外來侵害的潛能降低，進而使機體容易受到損傷，加重病情。

國外文獻報道T2DM患者下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸功能加強，皮質(zhì)醇分泌水平與糖尿病患者有無并發(fā)癥及并發(fā)癥的數(shù)目有關［7－8］。崔俊芳等［9］的研究結果也顯示T2DM患者體內(nèi)存在以血漿皮質(zhì)醇 (AM 8:00及PM 4:00)增高及其晝夜節(jié)律紊亂為主的HPA軸功能紊亂。T2DM患者存在皮質(zhì)醇分泌的紊亂并導致空腹血糖升高［10］。本研究通過對98例T2DM患者及98例對照者的觀察發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC水平明顯高于對照組。但血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC水平均未超出參考范圍，處于亞臨床皮質(zhì)醇增多癥水平［11］，表明T2DM患者處于持續(xù)的低水平應激反應狀態(tài)。本研究還顯示T2DM組hs－CRP水平明顯高于正常對照組，與國內(nèi)外文獻報道一致［12－13］，進一步證實T2DM的炎性假說，即T2DM可能是細胞因子介導的炎性反應，是一種免疫性疾病，炎癥在糖尿病發(fā)病機制中起媒介作用［5］。同樣hs－CRP也在參考范圍內(nèi)，并沒有超出急性炎癥反應的切點8 mg/L，這與魯瑾等［14］的研究結果一致，表明糖尿病患者處于亞臨床炎癥狀態(tài)，這與糖皮質(zhì)激素的變化總體上是一致的。

為更詳細了解T2DM患者血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC、Hs－CRP隨病程的變化情況，本研究將T2DM患者按病程為3組(分別為A組＜5年，B組5～14年，C組≥15年)，經(jīng)單因素方差分析，結果顯示各組間血ACTH和皮質(zhì)醇水平無明顯差異，UFC水平僅在≥15年組和＜5年組間有明顯差異，而≥15年組hs－CRP明顯高于其他兩組。本研究提示血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC、hs－CRP的水平隨病程的延長而逐步增高，但皮質(zhì)醇的變化不及hs－CRP明顯。對受試對象的一般資料分析顯示，T2DM患者BMI、WHR、SBP均明顯高于正常對照組，有研究表明人類腎上腺皮質(zhì)激素隨增齡而下降，故在相關分析時本研究控制了年齡、BMI、WHR等影響因素，進行偏相關分析，結果亦顯示血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC與hs－CRP無相關關系。進一步證明T2DM患者糖皮質(zhì)激素水平與炎癥反應關系不十分密切。這也許能部分地解釋為什么T2DM患者容易發(fā)生各種急、慢性感染性疾病，且遇急性應激時如急性感染、創(chuàng)傷等，用與原來健康的患者同樣的處理方案而療效不滿意。糖皮質(zhì)激素異常導致機體內(nèi)環(huán)境、各種代謝、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)等各方面異常，對機體的保護能力降低，使機體更容易受到各種各樣的侵害，進一步損傷機體，甚至致命。有報道表明，HPA軸功能失調(diào)可能是冠心病患者易于出現(xiàn)糖代謝異常的重要參與因素，冠心病患者皮質(zhì)醇節(jié)律異常，可能與炎癥、免疫有關，亦可能為本病進展的標志之一［15］。由此推斷切斷炎癥反應這一環(huán)節(jié)、調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素水平可能是防止糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展和增強T2DM患者急性應激反應能力的有效途徑。

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