李則摯苑成梅黃佳洪武胡鶯燕曹嵐盧衛(wèi)紅王勇吳志國陳俊方貽儒

·論 著·

SSRI治療首發(fā)為抑郁發(fā)作的雙相障礙患者對自殺風險的相關因素分析☆

李則摯*苑成梅*黃佳*洪武*胡鶯燕*曹嵐*盧衛(wèi)紅*王勇*吳志國*陳俊*方貽儒*

目的 探討雙相障礙首次抑郁發(fā)作使用SSRI類抗抑郁劑治療后，出現自殺風險的相關因素。方法 回顧性記錄177例以抑郁發(fā)作為首次發(fā)作形式的雙相抑郁障礙患者人口學資料和臨床特征，并比較它們在沒有出現自殺組和出現自殺組之間的差異，采用逐步Logistic回歸方法進行分析，受試者工作特征曲線（ROC）與Hosmer-Lemeshow分別評估危險因素模型的準確度和擬合優(yōu)度。結果 沒有出現自殺風險患者154例，出現自殺風險患者23例。出現自殺風險的患者組中飲酒史、心境障礙家族史、有易激惹癥狀、絕望感和伴隨精神病性癥狀的比例高于未出現自殺風險的患者組（均P＜0.05）。進一步回歸分析顯示，使用SSRI類抗抑郁劑治療而導致自殺風險的相關因素為：易激惹（OR＝4.04，95%CI：1.40～11.67，P＜0.05），有精神病性癥狀（OR＝6.23，95%CI：1.41～27.56，P＜0.05）。ROC為0.71。Hosmer-Lemeshow為0.58。結論 易激惹癥狀、精神病性癥狀是雙相障礙首次抑郁發(fā)作予SSRI治療出現自殺風險的潛在預測因素。

雙相障礙 首發(fā)抑郁發(fā)作 自殺風險 五羥色胺再攝取抑制劑

雙相障礙（Bipolar Disorder）是臨床上既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙，其患病率約為1%～1.5%［1］。流行病學研究發(fā)現雙相障礙患者自殺風險很高，終身會出現自殺觀念與自殺行為的發(fā)生率分別為 75%和 25%～50%［2］，其平均年自殺率為 0.4%，是普通人群年自殺率（0.017%）的20倍，而且與抑郁癥相比，雙相障礙的臨床表現更復雜，治療更困難，預后更差，自殺風險更大［3］。早有研究發(fā)現，經過抗抑郁劑尤其是五羥色胺再攝取抑制劑 （Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRI）治療，會增加雙相障礙患者和抑郁患者的自殺風險，但結果卻并不一致，至今尚存在爭議，可能是入組患者的同質性較差，如沒有排除用藥前既有的自殺風險等因素［4－6］。故本研究通過對177例以抑郁發(fā)作為首發(fā)的雙相障礙患者，回顧性研究首次以抑郁形式發(fā)作，不伴有自殺風險的患者，單用SSRI類抗抑郁劑治療導致患者自殺風險與哪些臨床因素相關，為臨床用藥提供指導。

1 對象和方法

1.1 研究對象 來自2006年1月到2011年1月各地來上海市心理咨詢中心、上海市精神衛(wèi)生中心門診和住院的雙相障礙患者。納入標準如下：①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-IV）診斷標準的雙相障礙患者；②年齡18～60歲，漢族；③首發(fā)形式為抑郁發(fā)作；④首發(fā)抑郁發(fā)作時無自殺觀念和自殺行為等任何自殺風險；⑤首發(fā)抑郁發(fā)作時使用SSRI類抗抑郁治療；⑥訪談患者需簽署知情同意書。

符合入組標準的雙相障礙患者共177例，其中男71例，女106例；年齡范圍20～54歲，平均（34.9±9.4）歲；起病年齡范圍 19～51歲，平均（25.3±7.8）歲；總病程范圍0.83～21年，平均（9.2±3.4）年；未婚 96人（54.3%），已婚 75人（42.4%），離異和喪偶 6人（3.3%）。177例患者中，首次抑郁發(fā)作使用氟西汀的患者19例（10.7%），使用舍曲林的患者41例（23.2%），使用帕羅西汀的患者79例（44.6%），使用西酞普蘭的患者29例 （16.4%），使用氟伏沙明的患者9例（5.1%）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 對于符合入組標準的患者采用自制一般情況調查表記錄一般資料，包括人口學資料、首發(fā)年齡、首次起病形式、家族史、軀體疾病史、吸煙史（每周吸煙少于2只為無吸煙）、飲酒史 （每周飲酒少于100克白酒的酒精含量為無飲酒史）等。

1.2.2 臨床訪談和臨床特征資料收集 采用DSM-Ⅳ-TR軸Ⅰ障礙定式臨床檢查患者版（Structured Clinical Interview for DSM-IV-TR Axis I Disorders-Patient Edition，SCID-I／P）進行訪談。對符合入組標準的患者進行一次訪談，采用自制臨床特征調查表進行回顧性記錄（必要時查閱醫(yī)療記錄）患者在首次抑郁發(fā)作時的起病緩急、有無強迫癥狀、有無焦慮癥狀、有無易激惹癥狀、是否伴有睡眠障礙、有無精神病性癥狀、有無絕望感、有無不典型癥狀（具有至少1項以下癥狀：食欲增加、體重增加、睡眠增多和性欲增加）等［7］?？挂钟魟┲委熀?周內出現自殺觀念和自殺行為則認為因抗抑郁劑的使用而存在了自殺風險［8］。

1.2.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS 17.0進行數據錄入和統(tǒng)計分析，數據錄入由雙人獨立錄入，錄入完成后進行核對。計量資料的兩組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的指標則采用非參數檢驗。對于計數資料采用χ2檢驗或Fisher檢驗比較兩組間差異。以抗抑郁劑治療后出現自殺風險和沒有出現自殺風險作為兩分類因變量，以單因素分析存在顯著差異的變量為自變量納入逐步Logistic回歸分析（向前法），進行相關因素分析（α入＝0.05，α出＝0.10），采用C-statistics（ROC曲線下面積）檢驗相關因素的分辨度，ROC曲線下面積在0.7到0.8之間被認為是理想的［9］。采用Hosmer-Lemeshow進行擬合優(yōu)度檢驗。假設檢驗均采用雙側檢驗，取α＝0.05。

2 結果

2.1 出現與未出現自殺風險患者間臨床資料的比較 經SSRI類抗抑郁藥治療后4周內出現自殺風險的患者23例，沒有出現自殺風險的患者154例。出現自殺風險的患者組中飲酒史的比例高于未出現自殺風險的患者組（8.7%vs 1.3%，χ2＝4.96，P＜0.05），前者存在心境障礙家族史的比例也高于后者（34.8%vs 10.4%， χ2＝8.18，P＜0.01）；臨床特征方面，出現自殺風險組中易激惹癥狀、絕望感和伴隨精神病性癥狀的發(fā)生率均高于未出現自殺風險組（39.1%vs 14.3%，χ2＝6.92，P＜0.01；79.2% vs56.5%，χ2＝5.70，P＜0.05；17.4%vs3.9%，χ2＝4.54，P＜0.05）。見表1。

2.2 抗抑郁藥物治療后出現自殺風險的相關因素

回歸分析結果顯示，存在易激惹癥狀 （OR＝4.04，95%CI：1.40～11.67，P＜0.05）及存在精神病性癥狀（OR值為6.23，95%CI為1.41－27.56，P＜0.05）與抗抑郁劑治療后出現自殺風險獨立相關，而飲酒史、心境障礙家族史及存在絕望感沒有進入回歸方程。ROC曲線下面積為0.71，易激惹癥狀及存在精神病性癥狀這兩因素對于出現自殺風險與沒有出現自殺風險區(qū)分度較好。Hosmer-Lemeshow為0.58，擬合優(yōu)度較好。

3 討論

抗抑郁劑尤其是SSRI類抗抑郁劑的使用過程中，患者會出現自殺觀念和自殺行為，增加自殺風險，雖然其具體機制還不明確，但有研究者們認為原因可能是在抗抑郁劑起效之前，可能會有種早期的激動效應，這種效應會給患者自殺行為帶來動力［10］。在過去的幾十年中，關于抗抑郁藥物尤其是SSRI類抗抑郁劑在治療首發(fā)抑郁癥而導致自殺風險的研究很多，但由于這種首次抑郁發(fā)作是抑郁癥的抑郁發(fā)作還是雙相障礙的抑郁發(fā)作，在患者首次抑郁發(fā)作時還不明確，治療均是以抗抑郁治療，這其中就有可能部分患者其實是雙相障礙患者首次抑郁發(fā)作患者，他們給予抗抑郁劑治療而導致自殺風險也混雜其中，且目前對于雙相障礙使用抗抑郁劑的研究也很少［11－12］，對于雙相障礙首次抑郁發(fā)作的患者，抗抑郁劑對于他們的自殺風險的影響因素的研究更是鮮有報道。

表1 兩組間一般資料和臨床特征的比較

續(xù)表1

續(xù)表1

表2 SSRI類抗抑郁藥治療后出現自殺風險相關因素逐步回歸分析

本研究是對于已經確診為雙相障礙的患者，回顧性分析其首次抑郁發(fā)作時的治療情況，探討以抑郁發(fā)作為首次發(fā)作形式的雙相障礙患者在首次抑郁發(fā)作期，予SSRI類抗抑郁藥物治療后導致自殺風險的相關因素。本研究結果顯示，在成人雙相障礙患者中，年齡并不是SSRI類抗抑郁劑導致自殺風險的危險因素。而之前有研究認為，青少年期雙相障礙患者使用抗抑郁劑導致自殺風險明顯高于成人患者，提示年齡小可能是抗抑郁劑導致自殺風險的危險因素［13］，這提示了年齡因素可能在青少年期的雙相障礙中是抗抑郁劑導致自殺風險的危險因素，而在成人中則不然，關于這一點在以前的研究中還沒有相關報道。本研究還顯示，存在自殺風險組患者中飲酒史、心境障礙家族史及存在絕望感癥狀的比例顯著高于沒有出現癥狀組患者，但這三者卻不是SSRI類抗抑郁藥治療后導致自殺風險的獨立危險因素。而本研究發(fā)現雙相患者存在易激惹癥狀及存在精神病性癥狀是SSRI類抗抑郁劑治療出現自殺風險的獨立相關因素，提示這兩者可能是雙相障礙予SSRI治療導致自殺風險的潛在預測因素。而在此之前，已有研究提示易激惹癥狀及存在精神病性癥狀可能是雙相障礙自殺的危險因素，而對于這兩者與SSRI類抗抑郁劑治療出現自殺風險的關系研究還沒有相關報道［4］。本研究結果提示我們在臨床上，如果雙相障礙患者存在易激惹癥狀或存在精神病性癥狀，在有抗抑郁治療指征，應用SSRI類抗抑郁劑時，應密切關注患者病情變化，定時評估其自殺風險。

本研究的優(yōu)勢在于入組時樣本同質性較好，剔除了一些混雜因素，如入組患者均為入組前沒有自殺風險的患者，而之前的部分研究沒有將雙相障礙患者用藥前既有自殺風險的患者剔除，所以難以消除抗抑郁劑治療前就存在的自殺風險對于藥物治療后的自殺風險的影響［6］。然而本研究存在一些不足之處，如回顧性研究帶來的偏倚。另外研究只是一個中心的樣本，進一步需要多中心擴大樣本量，并增加更多的相關變量進行研究。下一步工作可以對確診為雙相障礙，且有應用抗抑郁藥指征的患者進行前瞻性隊列研究，探討應用SSRI類抗抑郁劑治療后導致自殺風險的相關因素與本研究的結果是否一致。

［1］Merikangas KR，Akiskal HS，Angst J，et al.Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the national comorbidity survey replication［J］.Arch Gen Psychiatry，2007，64（5）：543－552.

［2］McElroy SL，Kotwal R，Kaneria R，et al.Antidepressants and suicidal behavior in bipolar disorder［J］.Bipolar Disord，2006，8（5）：596－617.

［3］Tondo L，Isacsson G，Baldessarini RJ.Suicide in bipolar disorder：risk and prevention［J］.CNS Drugs，2003，17（3）：491－511.

［4］Salvi V，Fagiolini A，Swartz HA，et al.The use of antidepressants in bipolar disorder［J］.J Clin Psychiatry，2008，69（8）：1307－1318.

［5］Sakinofsky I.Treating suicidality in depressive illness.Part 2：does treatment cure or cause suicidality？［J］.Can J Psychiatry，2007，52（6 Suppl 1）：85S－101S.

［6］Reith DM， Edmonds L.Assessing the role of drugs in suicidal ideation and suicidality［J］.CNS Drugs，2007，21（6）：463－472.

［7］Matza LS，Revicki DA，Davidson JR，et al.Depression with atypical features in the national comorbidity survey［J］.Arch Gen Psychiatry，2003，60（8）：817－826.

［8］Meyer RE，Salzman C，Youngstrom EA，et al.Suicidality and risk of suicide-definition，drug safety concerns，and a necessary target for drug development：a consensus statement［J］.J Clin Psychiatry，2010，71（8）：e1－e21.

［9］Hosmer DW，Lemeshow S.Applied Logistic Regression：New York，Wiley，2000：124－126.

［10］Gibbons RD，Brown CH，Hur K，et al.Relationship between antidepressants and suicide attempts：an analysis of the veterans health administration data sets［J］.Am J Psychiatry，2007，164（7）：1044－1049.

［11］Rihmer Z，Gonda X.Suicide behaviour of patients treated with antidepressants［J］.Neuropsychopharmacol Hung，2006，8（1）：13－16.

［12］Fergusson D，Doucette S，Glass KC.Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors： systematic review of randomised controlled trials［J］.BMJ，2005，19（7488）：330－396.

［13］Martin A，Young C，Leckman JF，et al.Age effects on antidepressant-induced manic conversion［J］.Arch Pediatr Adolesc Med，2004，158（8）：773－780.

The factors associated with occurrence of suicidal risk after treatment of SSRI in bipolar disorder with their first depressive episode.

LI Zezhi，YUAN Chengmei，HUANG Jia，HONG Wu，Hu Yingyan，Cao Lan，LU Weihong，Wang Yong，WU Zhiguo，CHEN Jun，FANG Yiru.Department of Mood disorder，Shanghai Mental Health Center，School of Medicine，Shanghai Jiao tong University，Shanghai 200030，China.Tel：021－34289888.

Objective To explore the factors associated with occurrence of suicidal risk after treatment of selective serotonin reuptake inhibitor（SSRI）in bipolar disorder with their first depressive episode.Methods One hundred and seventy seven bipolar patients were enrolled in this retrospective study.Demographic and clinic features between non-occurrence of suicidal risk group and occurrence of suicidal risk group were compared.Stepwise Logistic regression model was used to identify the associated factors.Concordance statistics（i.e.the area under the ROC curve）was used to compute the discrimination of the associated factors，and Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit statistic was used to measure the goodness-of-fit.Results One hundred and fifty four patients were included in non-occurrence of suicidal risk group，while twenty three were included in occurrence of suicidal risk group.Compared with non-occurrence of suicidal risk group，the rates of drinking，family history of mood disorder，symptom of irritability，feeling of despair and psychotic symptom were higher in occurrence of suicidal risk group（all P＜0.05）.Clinical features associated with occurrence of suicidal risk after treatment of SSRI in bipolar disorder were as follows： symptom of irritability （OR＝4.04， 95%CI：1.40～11.67，P＜0.05）and psychotic symptom（OR＝6.23，95%CI：1.40～27.56，P＜0.05）.Concordance statistics was 0.71 and Hosmer-Lemeshow was 0.58.Conclusion This study has demonstrated that psychotic symptom and symptom of irritability are associated with occurrence of suicidal risk after treatment of SSRI in bipolar disorder， which sug-gests that these two symptoms might be the predictors of occurrence of suicidal risk in patients with first depressive episode after treatment of SSRI.

Bipolar disorder First depressive episode Suicidal risk Selective serotonin reuptake inhibitor（SSRI）

R749.4

A

2011－09－10）

（責任編輯：曹莉萍）

☆ 國家自然科學基金項目（編號：30971047，81000581，81171272），國家高科技研究發(fā)展計劃（863計劃）（編號：2006AA02Z430），上海交通大學醫(yī)學院“重點學科建設”：臨床精神病學（編號：滬交醫(yī)科【2008】-6），上海市公共衛(wèi)生優(yōu)秀青年人才培養(yǎng)項目（編號：08GWQ075），上海市衛(wèi)生系統(tǒng)新優(yōu)青計劃（編號：XYQ2011014）。

* 上海交通大學附屬精神衛(wèi)生中心心境障礙科（上海 200030）

（Email：yirufang＠yahoo.com.cn）