溫金峰成麗娜寧連才張延赤汪文勝

·論 著·

苯丙胺類物質(zhì)依賴的腦彌散張量成像研究

溫金峰*成麗娜**寧連才*張延赤*汪文勝**

目的 探討苯丙胺類物質(zhì)對腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響。 方法 對11例苯丙胺類物質(zhì)依賴者和6名正常對照進行磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）掃描及腦白質(zhì)纖維束重建，比較兩組的差異；同時分析有精神癥狀的苯丙胺類物質(zhì)依賴者（n＝7）與正常對照的DTI結(jié)果差異。結(jié)果 苯丙胺物質(zhì)依賴組左右兩側(cè)皮質(zhì)脊髓束數(shù)量均低于對照組 （t＝1.25，P＜0.01；t＝0.04，P＝0.03），左側(cè)扣帶束FA值高于右側(cè) （t＝4.04，P＜0.01）且與物質(zhì)使用時間呈正相關(guān)（r＝0.69，P＜0.01）；有精神癥狀的苯丙胺類物質(zhì)依賴組左側(cè)皮質(zhì)脊髓束ADC值高于對照組（t＝3.54，P＝0.04）、扣帶束ADC值左側(cè)小于右側(cè)（t＝－2.62，P＝0.04）；有精神癥狀的苯丙胺物質(zhì)依賴組DTI值與陽性和陰性癥狀量表各因子分無明顯相關(guān)（P＞0.05）。結(jié)論 苯丙胺類物質(zhì)依賴者大腦雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束及左扣帶束受損，且左扣帶束纖維受損隨物質(zhì)使用時間延長而加重；未見苯丙胺物質(zhì)依賴者的精神癥狀與DTI值相關(guān)，但需要進一步證實。

苯丙胺物質(zhì)依賴 彌散張量成像 皮質(zhì)脊髓束 扣帶束 胼胝體束

苯丙胺類物質(zhì)屬于中樞興奮劑，是目前最流行濫用的藥物之一［1］，具有較強的精神依賴性。人類和動物實驗研究表明，苯丙胺類物質(zhì)主要損害多巴胺能神經(jīng)元豐富的皮質(zhì)和基底節(jié)［2－3］，神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)苯丙胺類物質(zhì)可以損害人類大腦皮質(zhì)、細胞核團及大腦白質(zhì)等組織的細微結(jié)構(gòu)［4－6］，但到目前為止尚不明確白質(zhì)纖維束整體結(jié)構(gòu)及纖維數(shù)量是否受到影響（檢索中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫和美國Pubmed數(shù)據(jù)庫1990－2011年文獻）。為此，我們對2010年5月至2010年12月在我科住院診治的11例苯丙胺物質(zhì)依賴患者進行腦白質(zhì)磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）檢查。

1 對象與方法

1.1 研究對象 來自2010年5月至2010年12月廣東三九腦科醫(yī)院心理科的苯丙胺類物質(zhì)依賴住院患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)主訴和尿液檢測有確切的苯丙胺類興奮劑使用，符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第四版關(guān)于苯丙胺類興奮劑依賴的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除有其他類非法毒品（如海洛因、氯胺酮等）使用史，排除使用苯丙胺類物質(zhì)前合并有其他精神疾?。ㄈ缃箲]障礙、雙相障礙及精神分裂癥等），排除頭部外傷或有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。共11例，均由2名精神科副主任醫(yī)師共同做出診斷，其中男9例，女2例，均為右利手；年齡23～36歲，平均（28.36±4.06）歲，使用苯丙胺類物質(zhì)的時間2～16年，平均（6.64±4.08）年。11例就診患者中有7例（男5例，女2例）是以精神異常就診，年齡24～34歲，平均（28.43±3.30）歲；其余4例患者主要以記憶力下降、注意渙散等原因就診。

選取年齡、性別與苯丙胺類物質(zhì)依賴組相匹配的健康成年人作為對照組，均來自本學(xué)科的工作人員，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神障礙及物質(zhì)濫用等疾病史，二系三代無精神病病史及物質(zhì)濫用史，共6名，均為右利手。其中男5名、女1名，年齡22～35歲，平均（28.17±4.40）歲。全部對象均對本研究知情同意并自愿參加。苯丙胺類物質(zhì)依賴組與對照組性別、年齡的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.01，P＞0.05；t＝0.09，P＞0.05）。

1.2 磁共振彌散張量成像檢查 采用1.5T磁共振成像系統(tǒng)（Philips公司Gyroscan Inetra機型），標(biāo)準(zhǔn)頭線圈，仰臥位進行頭顱掃描。所有受試者圖像采集如下，以胼胝體前后聯(lián)合連線（AC－PC線）為基準(zhǔn)，TR＝7.5ms，TE＝3.5ms，矩陣matrix＝240× 240，激勵次數(shù)NSA＝1，F(xiàn)OV＝24 cm×24 cm，獲取T1WI 3D／FFE解剖圖像所有圖像，經(jīng)由2名放射科主治醫(yī)生閱讀，圖像沒有運動偽影、機器偽影，均符合圖像后處理的要求。

DTI圖像采集：采用單次激發(fā)雙自旋回波EPI序列： TR＝11419 ms，TE＝70 ms， 矩陣＝128× 128，激勵次數(shù)NSA＝3，F(xiàn)OV＝24 cm×24 cm，層厚＝2mm，間隔＝0mm，EPI factor＝59，梯度敏感因子b值＝2，800 s／mm2。

感興趣白質(zhì)纖維束重建：使用 Philips自帶FiberTrak工具包，適當(dāng)調(diào)整控制參數(shù)FA閾值、角度閾值、步長等，最終定義為最大FA值＝0.15，最大角度變化＝27°，最大長度＝10 mm，采用多個感興趣區(qū)（ROI）神經(jīng)纖維束追蹤重建腦內(nèi)感興趣白質(zhì)纖維束，包括扣帶束、皮質(zhì)脊髓束、胼胝體束，其中感興趣區(qū)經(jīng)由2名放射科主治醫(yī)生手動繪制，確保感興趣區(qū)的準(zhǔn)確性。重建后記錄白質(zhì)束的各向異性（FA）值、表觀擴散系數(shù) （ADC）值及數(shù)量等相關(guān)參數(shù)。

1.3 PANSS量表評定 對于7例以精神異常就診的患者，2名主治醫(yī)生根據(jù)患者的精神癥狀共同填寫陽性和陰性癥狀量表 （positive and negative syndrome scale，PANSS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。兩組計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)左右側(cè)比較使用配對樣本t檢驗，磁共振彌散張量成像檢查指標(biāo)與苯丙胺物質(zhì)使用時間、PANSS量表各因子得分的關(guān)系評價采用Pearson相關(guān)分析。檢驗水準(zhǔn)琢＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組DTI結(jié)果比較 與正常對照組相比，苯丙胺類物質(zhì)依賴組胼胝體束、左右扣帶束及左右皮質(zhì)脊髓束的ADC值、FA值無明顯差異 （P＞0.05），苯丙胺物質(zhì)依賴組左右兩側(cè)皮質(zhì)脊髓束數(shù)量與正常對照組相比均減少（t＝1.25，P＜0.01；t＝0.04，P＝0.03）。苯丙胺物質(zhì)依賴組扣帶束、皮質(zhì)脊髓束左右側(cè)比較，扣帶束FA值左側(cè)高于右側(cè)（t＝4.04，P＜0.01）；而正常對照組左側(cè)扣帶束ADC值（t＝4.22，P＜0.01）和左側(cè)皮質(zhì)脊髓束數(shù)量均高于右側(cè)（t＝2.96，P＝0.03）。有精神癥狀的苯丙胺類物質(zhì)依賴組與正常對照組相比，其左側(cè)皮質(zhì)脊髓束 ADC值較對照組增大 （t＝3.54，P＝0.04），但纖維數(shù)量較對照組減少 （t＝－2.67，P＝0.02）。有精神癥狀的苯丙胺物質(zhì)依賴組左右側(cè)比較，扣帶束FA值左側(cè)大于右側(cè) （t＝3.54，P＝0.01）、ADC值左側(cè)小于右側(cè)（t＝－2.62，P＝0.04）。見表1。

2.2 苯丙胺類物質(zhì)依賴組DTI數(shù)值與物質(zhì)使用時間的關(guān)系 對11例苯丙胺類物質(zhì)依賴患者各白質(zhì)纖維束ADC值、FA值及腦白質(zhì)纖維束數(shù)量與使用苯丙胺物質(zhì)的時間進行相關(guān)分析，結(jié)果顯示左扣帶束FA值與物質(zhì)使用時間呈正相關(guān)（r＝0.69，P＜0.01）。

表1 苯丙胺類物質(zhì)依賴組與正常對照組DTI檢查結(jié)果比較表

2.3 有精神癥狀的苯丙胺物質(zhì)依賴者DTI數(shù)值與PANSS量表的關(guān)系 7名有精神異常苯丙胺物質(zhì)依賴者PANSS量表各因子得分分別為陽性癥狀16～36（30.86±6.84）分，陰性癥狀14～31（26.14 ±5.72）分，一般精神病理征37～91（73.00± 17.74）分，附加量表7～13（10.57±2.57）分。對上述7例患者DTI數(shù)據(jù)與 PANSS各因子進行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)上述變量間存在相關(guān)（P＞0.05）。

3 討論

苯丙胺類物質(zhì)依賴是一種機體反復(fù)接觸苯丙胺類精神活性物質(zhì)引起的慢性復(fù)發(fā)性腦病，其主要特點是強迫性覓藥、無限制攝藥、強烈的渴求心理以及中斷用藥后出現(xiàn)戒斷癥狀等［7］。磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一種通過測定有方向性組織內(nèi)水分子彌散的各向異性來評價組織完整性的新型磁共振成像技術(shù)，可以在活體檢測到白質(zhì)纖維微細結(jié)構(gòu)的異常改變，彌散張量示蹤技術(shù)（diffusion tensor tractography，DTT）對腦白質(zhì)纖維束進行三維重建，可在大體上觀察腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的改變。彌散張量成像中ADC值和FA值的改變與神經(jīng)元脫失、神經(jīng)纖維方向改變及髓鞘脫失等均有聯(lián)系，主要反映白質(zhì)纖維的解剖和病理過程［8］。有研究表明，苯丙胺物質(zhì)依賴者前額部白質(zhì)和胼胝體膝部FA值下降［6，9－10］，但不明確腦白質(zhì)纖維束整體結(jié)構(gòu)及纖維束數(shù)量是否有影響。本研究對苯丙胺物質(zhì)依賴者主要的腦白質(zhì)三維重建后分析白質(zhì)纖維束ADC值、FA值及纖維數(shù)量。

研究結(jié)果顯示，苯丙胺類物質(zhì)依賴者左右兩側(cè)皮質(zhì)脊髓束纖維數(shù)量較正常對照組均減少，且失去正常對照組左側(cè)大于右側(cè)的不對稱性分布，提示苯丙胺類物質(zhì)能夠損害雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束，以左側(cè)明顯。對有精神癥狀的苯丙胺物質(zhì)依賴者皮質(zhì)脊髓束進行分析發(fā)現(xiàn)左側(cè)皮質(zhì)脊髓束ADC值較正常對照組大，推測ADC的增大可能與神經(jīng)受損及代償性膠質(zhì)增生有關(guān)。Daumann等［11］對20例使用大劑量苯丙胺物質(zhì)的依賴者腦皮質(zhì)體積進行測量發(fā)現(xiàn)額葉前部和中部體積縮小，以額中部明顯。所以，推測皮質(zhì)脊髓束纖維數(shù)量減少主要與苯丙胺類物質(zhì)損害人類大腦額葉皮層細胞有關(guān)，且皮質(zhì)脊髓束細微結(jié)構(gòu)也受到苯丙胺物質(zhì)的損害。由于本研究樣本量 （尤其是無精神癥狀的苯丙胺物質(zhì)依賴者）較小，目前尚不能明確皮質(zhì)脊髓束的改變與精神癥狀之間的關(guān)系。需要在以后的研究中進一步明確。

扣帶纖維束是邊緣系統(tǒng)中重要的長聯(lián)絡(luò)纖維，與情感、認知及行為關(guān)系密切。Hwang等［12］對40例苯丙胺物質(zhì)戒斷者扣帶回皮質(zhì)血流灌注研究發(fā)現(xiàn)扣帶回受損。本研究結(jié)果顯示，苯丙胺物質(zhì)依賴組扣帶束FA值、ADC值及纖維數(shù)量與正常對照組相比無明顯的差異。正常對照組扣帶纖維束ADC值左側(cè)大于右側(cè)，而苯丙胺組扣帶纖維束ADC左右差異不明顯，有精神癥狀的苯丙胺物質(zhì)依賴者扣帶束ADC值左側(cè)小于右側(cè)，提示可能存在左側(cè)扣帶束受損，且左側(cè)扣帶束損害到一定程度后可以導(dǎo)致精神癥狀。苯丙胺類物質(zhì)依賴組左側(cè)扣帶纖維束FA值大于右側(cè)，可能與纖維束受損后出現(xiàn)代償性神經(jīng)膠質(zhì)增生有關(guān)，且左側(cè)扣帶束FA值與苯丙胺物質(zhì)使用年限呈正相關(guān)，說明苯丙胺類物質(zhì)對左側(cè)扣帶束的損害隨著使用時間的增加而加重。Orikabe等［13］對20例合并有精神癥狀的苯丙胺物質(zhì)依賴患者腦體積測量發(fā)現(xiàn)，有精神癥狀的苯丙胺物質(zhì)依賴者雙側(cè)顳中回、杏仁核及海馬體積減少，以杏仁核減少為主。本研究結(jié)果提示，苯丙胺物質(zhì)依賴者左側(cè)扣帶束損害到一定程度也可以出現(xiàn)精神癥狀。Kubicki等［14］對16例精神分裂癥患者的DTI研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)扣帶纖維束的異常與精神分裂癥患者的注意力低下和記憶力下降相關(guān)。苯丙胺類物質(zhì)依賴者戒斷后臨床上出現(xiàn)注意力低下及記憶力下降也可能主要與左側(cè)扣帶回受損有關(guān)。

胼胝體作為連接左右大腦半球新皮質(zhì)的最大連合纖維束，是綜合和匯集兩側(cè)大腦半球認知功能的聯(lián)系通道，其結(jié)構(gòu)異?？赡苡绊憙蓚?cè)大腦半球的整合、協(xié)調(diào)能力，引發(fā)其連接的各個皮層區(qū)域的功能障礙，引起一系列臨床癥狀［15］。有研究表明，苯丙胺物質(zhì)依賴者胼胝體膝部FA值減小［6］，Gerard等［16］對12名苯丙胺物質(zhì)濫用者胼胝體6個不同區(qū)域進行彌散張量成像分析，結(jié)構(gòu)顯示患者組胼胝體嘴部的縱向彌散率小于對照組。上述研究均未明確胼胝體纖維束數(shù)量是否減少。本研究通過技術(shù)DTT對胼胝體纖維束進行三維重建，分析FA、ADC及纖維數(shù)量等數(shù)值，與正常對照組相比無差異。Chang等［17］通過對50例苯丙胺物質(zhì)依賴者研究發(fā)現(xiàn)，苯丙胺物質(zhì)使用者胼胝體的改變有性別差異，女性胼胝體后部較明顯大。本研究并未發(fā)現(xiàn)物質(zhì)依賴者胼胝體與對照組有異常，可能也與本研究中男性占絕大多數(shù)有關(guān)。

盡管磁共振彌散張量成像在臨床應(yīng)用的時間較短，但磁共振彌散張量和纖維束示蹤技術(shù)提供了苯丙胺類物質(zhì)對人類大腦腦白質(zhì)纖維細微結(jié)構(gòu)損害的直觀影像學(xué)依據(jù)。本研究初步提示苯丙胺物質(zhì)對人類腦白質(zhì)纖維（尤其是扣帶束纖維、皮質(zhì)脊髓束纖維）造成損害，但由于本研究的樣本量（尤其是對照組）較少，且沒有對同一束腦白質(zhì)在不同腦區(qū)進行分段研究，在今后的研究中需要進一步完善。

［1］Rawson RA，Condon TP.Why do we need an addiction supplement focused on methamphetamine？［J］.Addiction，2007，102 Suppl 1：1－4.

［2］Volkow ND，Chang L，Wang GJ，et al.Higher cortical and lower subcortical metabolism in detoxified methamphetamine abusers［J］.Am J Psychiatry，2001，158（3）：383－389.

［3］Sekine Y，Minabe Y，Ouchi Y，et a1.Association of dopamine transporter loss in the orbitofrontal and dorsolateral prefrontal cortices with methamphetamine-related psychiatric sympto ms［J］.Am J Psychiatry，2003，160（9）：1699－1701.

［4］Berman S，O’Neill J，F(xiàn)ears S，et al.Abuse of amphetamines and structural abnormalities in brain［J］.Ann N Y Acad Sci，2008，1141：195－220.

［5］Tobias MC，O’Neill J，Hudkins M，et al.White-matter abnormalities in brain during early abstinence from methamphetamine abuse［J］.Psychopharmacology（Berl）， 2010，209（1）：13－24.

［6］Kim IS， Kim YT， Song HJ， et al.Reduced corpus callosum white matter microstructural integrity revealed by diffusion tensor eigenvalues in abstinent methamphetamine addicts［J］.Neurotoxicology，2009，30（2）：209－213.

［7］Cami J，F(xiàn)are M.Drug addiction［J］.N Engi J Med，2003，349（10）：975－986.

［8］Guo AC，Jewells VL，Provenzale JM.Analysis of normal-appearing white matter in multiple sclerosis：comparison of diffusion tensor MR imaging and magnetization transfer imaging.Am J Neuroradiol，2001，22（10）：1893－1900.

［9］Chung A，Lyoo IK，Kim SJ，et al.Decreased frontal whitematter integrity in abstinent methamphetamine abusers［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2007，10（6）：765－775.

［10］Salo R，Nordahl TE，Buonocore MH，et al.Cognitive control and white matter callosal microstructure in methamphetaminedependent subjects：a diffusion tensor imaging study［J］.Biol Psychiatry，2009，15，65（2）：122－128.

［11］Daumann J，Koester P，Becker B，et al.Medial prefrontal gray matter volume reductions in users of amphetamine-type stimulants revealed by combined tract-based spatial statistics and voxel-based morphometry［J］.Neuroimage，2011，54（2）：794－801.

［12］Hwang J，Lyoo IK，Kim SJ，et al.Decreased cerebral blood flow of the right anterior cingulate cortex in long-term and short-term abstinent methamphetamine users［J］.Drug A1coholDepend，2006，82（2）：177－181.

［13］Orikabe L，Yamasue H，Inoue H，et al.Reduced amygdala and hippocampal volumes in patients with methamphetamine psychosis［J］.Schizophr Res，2011，132（2－3）：183－189.

［14］Kubicki M，Westin CF，Nestor PG，et al.Cingulate fasciculus integrity disruption in schizophrenia：a magnetic resonance diffusion tensor imaging study［J］.Biol Psychiatry，2003，54（11）：1171－1180.

［15］趙春雨，蔣瀟瀟，蘇志強.胼胝體病變［J］.國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科雜志，2007，34（6）：435－440

［16］Gerard F，Joel L，Scott D，et al.Diffusion tensor imaging in MDMA users and Controls： Association with decision making［J］.Am J Drug Alcohol Abuse，2007，33（6）：777－789.

［17］Chang L，Cloak C，Patterson K，et al.Enlarged striatum in abstinent methamphetamine abusers： a possible compensatory response［J］.Biol Psychiatry，2005，57（9）：967－74.

The brain diffusion tensor imaging study on amphetamine addiction.

WEN Jinfeng，CHENG Lina，NING liancai，ZHANG Yanchi，WANG Wensheng.Guang dong 999 brain hospital，Guangzhou 510510，China.Tel：020－87736999.

Objective To investigate the influence of amphetamines on the structures of human brain white matter.Methods Magnetic resonance diffusion tensor maging（DTI）and reconstruction of the white matter fiber tracts were performed on 11 cases of amphetamines dependence patients and 6 normal controls.The comparisons of DIT results were then made between patients with amphetamine addiction and controls.Results Both the lift-and right-sided corticospinal tracts were significantly lower in amphetamines dependence group than in the control group（P＜0.05）.The FA value of the cingulum was higher in the left side than the right side（P＜0.01），which was positively correlated with the length of time on amphetamine（r＝0.69，P＜0.01）.The left-sided ADC value of corticospinal tracts was higher in the amphetamines dependence group with psychotic symptoms than in the control group（P＜0.05），and the left-sided ADC value of the cingulum was lower than the right side in this patient group（P＜0.05）.There was no obvious correlation between the DTI value of amphetamines dependence patients with psychotic symptoms and the factors of positive and negative syndrome scale（PANSS）.Conclusion The bilateral corticospinal tracts and the left-sided cingulum are damaged in the amphetamines dependence patients and the damage in the left sided cingulum significantly increases as the length of time on amphetamine increases.There is no significant correlation between the psychotic symptoms of amphetamines dependence patients and the DTI value.

Amphetamines dependence Diffusion tensor imaging Corticospinal tract Cingulum Corpus callosum

R749.6＋1

A

2011－03－09）

（責(zé)任編輯：曹莉萍）

* 廣東三九腦科醫(yī)院心理科（廣州 510510）

（E-mail：jfwen2000＠126.com）

** 廣東三九腦科醫(yī)院影像中心