高 麗,沈麗萍,李艷翠

(1.北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司,黑龍江 哈爾濱154000;2.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江佳木斯 154003)

藥品作為特殊商品,安全性具有重要意義,其雜質(zhì)的研究是藥品研究的重要項(xiàng)目,它貫穿于藥品研究的全過程,對(duì)其合理有效的控制,直接關(guān)系到藥品的安全性和質(zhì)量的可控性。目前,全球仿制藥的生產(chǎn)向中國(guó)和印度兩個(gè)國(guó)家轉(zhuǎn)移和集中。在仿制制劑的生產(chǎn)方面,中國(guó)還遠(yuǎn)不如印度,全球仿制藥的市場(chǎng)有近上千億美金的空間,而且每年都以10%的速度增加。面對(duì)這樣的一個(gè)巨大的空間,加快我國(guó)的仿制藥研究勢(shì)在必行,不但保證國(guó)民的臨床用藥的成本降低,療效確切,改善生活質(zhì)量,而且中國(guó)在原料藥出口上占據(jù)優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)上,發(fā)展仿制制劑的研究和出口,必將有廣闊的市場(chǎng)前景。

1 仿制制劑雜質(zhì)研究的基本原則和思路

仿制制劑雜質(zhì)的研究,首先了解被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息,通過質(zhì)量對(duì)比研究,保證研究項(xiàng)目的全面性,方法的科學(xué)性和可行性,與已上市產(chǎn)品或原研劑型質(zhì)量的一致性。重點(diǎn)包括制劑的有關(guān)物質(zhì)。被仿產(chǎn)品的選擇首選原研產(chǎn)品,其次是ICH成員國(guó)的上市產(chǎn)品,以上兩種無法獲得的情況下,則要按照新藥的雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,進(jìn)行全面研究。通過被仿藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析,對(duì)被仿制劑進(jìn)行實(shí)際測(cè)定,結(jié)合自制制劑的工藝特點(diǎn),對(duì)其雜質(zhì)情況進(jìn)行研究分析,擬定合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,確定限度。

國(guó)內(nèi)現(xiàn)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)檢查方法不完善:1)檢測(cè)方法靈敏度差,例如采用薄層色譜法;2)雜質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目不完整;3)限度不合理,限度要求低或未控制單個(gè)最大雜質(zhì)的限度;4)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng);5)缺少已知雜質(zhì)定量分析;6)檢測(cè)方法不準(zhǔn)確,如采用面積歸一化法。因此,進(jìn)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究時(shí),應(yīng)參考 EP、BP、USP、JP等國(guó)際通用藥典中制劑標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究,提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如:英國(guó)藥典收載的甲磺酸多沙唑嗪原料和其制劑規(guī)定7種定量已知雜質(zhì);英國(guó)藥典和歐洲藥典收載的布洛芬及其相關(guān)制劑中分別有雜質(zhì)4-異丁基苯乙酮、2-(4-丁基苯基)丙酸等,在國(guó)內(nèi)的同類原料或制劑的標(biāo)準(zhǔn)中均未有完整的控制檢測(cè)項(xiàng)目。因此,在研究過程中,應(yīng)參照上述國(guó)家同類制劑標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)研究?jī)?nèi)容,進(jìn)行相應(yīng)的充分研究和驗(yàn)證,提高國(guó)內(nèi)仿制制劑標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法,并合理制訂定量雜質(zhì)和其他雜質(zhì)的限度。

在仿制藥品的研制過程中,若存在與原研藥品不同的雜質(zhì)類別和數(shù)量,需增加新的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目,甚至進(jìn)行相應(yīng)的臨床安全性試驗(yàn)。

2 制劑雜質(zhì)的控制方法

制劑中雜質(zhì)來源:1)原料藥引入的雜質(zhì);2)降解產(chǎn)物(制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn));3)制劑制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì);4)貯藏期間的降解產(chǎn)物;5)原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì);5)復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì);6)溶劑殘留等。根據(jù)制劑雜質(zhì)的主要來源,首先要選擇合格的原料,合成途徑中雜質(zhì)和中間產(chǎn)物相對(duì)少,生產(chǎn)企業(yè)具有較高的生產(chǎn)條件,能夠保證批間原料質(zhì)量的一致性,嚴(yán)把制劑質(zhì)量源頭關(guān)。其他的來源,主要是與工藝處方密切相關(guān),質(zhì)量不是檢出來的,是生產(chǎn)出來的。最佳的工藝處方配合完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),是確保制劑的有效性,穩(wěn)定性和安全性的有效保障。

2.1 工藝處方研究過程中的控制途徑

制劑的處方工藝決定了產(chǎn)品的質(zhì)量。雜質(zhì)水平是評(píng)價(jià)處方工藝的合理可行的重要依據(jù)。一般很難獲得原研上市藥品的工藝處方,所以,在處方篩選前,建議進(jìn)行輔料相容性試驗(yàn)。根據(jù)制劑的的特點(diǎn),輔料的特性,初選系列輔料,采用相應(yīng)的比例,分別與主藥混合制備成供試品。液體制劑和半固體制劑可以簡(jiǎn)單的混合溶解;固體制劑,簡(jiǎn)單壓制成片或塊等緊密度較高的樣本。將其分別在不同溫度、濕度,光照條件下放置,考察相互之間可能出現(xiàn)降解產(chǎn)物。通過檢測(cè)結(jié)果,篩選雜質(zhì)量產(chǎn)生接近于無,或者根據(jù)制劑需要,經(jīng)過確認(rèn)雖有雜質(zhì)產(chǎn)生,但不存在安全隱患的輔料。

在輔料篩選完成后,進(jìn)一步進(jìn)行工藝研究的選擇和優(yōu)化。固體制劑,下述工藝流程中,如濕顆粒干燥過程、包衣,壓片等工序,都會(huì)產(chǎn)生高溫,而影響主藥的質(zhì)量。如果原料藥對(duì)光具有較高的敏感性,則要對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行相應(yīng)的避光處理。如:鹽酸米諾環(huán)素,硝苯地平等制劑在生產(chǎn)過程中,適當(dāng)降低環(huán)境的照度,防止物料變色降解。如果藥物易水解,則選擇合適的工藝過程,例如:非洛地平不建議采用濕法造粒,或者控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度,監(jiān)控物料的水分。包衣或造粒過程中盡量避免使用丙酮、乙醇等有機(jī)溶劑,若采用,應(yīng)進(jìn)行殘留量的控制,必要時(shí),將檢測(cè)項(xiàng)目訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。液體制劑,在滅菌環(huán)節(jié)時(shí),要結(jié)合主藥的理化性質(zhì),采用合理的滅菌途徑和手段;pH值對(duì)處方質(zhì)量及穩(wěn)定性影響的考察,確定合理pH范圍等關(guān)鍵工序的研究,優(yōu)化選擇。

對(duì)工藝條件、操作參數(shù)、設(shè)備型號(hào)等關(guān)鍵項(xiàng)目,制訂控制指標(biāo),保證藥品質(zhì)量的重現(xiàn)性,批間質(zhì)量的一致性,控制雜質(zhì)變化的范圍等。在每個(gè)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵工序,都要進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的研究,使其產(chǎn)生的原因有據(jù)可查,通過控制工藝參數(shù)等操作細(xì)節(jié),將有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生控制在合理范圍內(nèi)?？梢圆捎糜绊懸蛩乜疾煸囼?yàn),多環(huán)節(jié)檢測(cè),為藥品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性提供參考依據(jù)。選擇合適的包裝材質(zhì),避免藥品在儲(chǔ)存過程,受到光和潮氣的影響,如固體制劑可以選擇聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復(fù)合硬片、鋁鋁包裝等特殊材質(zhì);液體制劑,則根據(jù)溶劑的特點(diǎn),選擇合適的容器,注意水蒸氣的透過性能,以及對(duì)包材是否產(chǎn)生影響,減少雜質(zhì)產(chǎn)生或增加的可能性。

2.2 檢測(cè)方法

有關(guān)物質(zhì)包括有機(jī)雜質(zhì)和無機(jī)雜質(zhì)。無機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生主要與生產(chǎn)工藝過程有關(guān),其可直接反映生產(chǎn)工藝本身的情況,可根據(jù)實(shí)際情況,采用藥典等文獻(xiàn)收載的方法,或者采用離子色譜法、ICP-MS等分析技術(shù)。有機(jī)雜質(zhì)檢查分析方法盡量采用現(xiàn)代分離分析手段,化學(xué)法、光譜法和色譜法(HPLC、TLC、GC)等。保證主成分與雜質(zhì)均能高效、快速的分離,檢查方法應(yīng)能靈敏、穩(wěn)定、準(zhǔn)確、適用地測(cè)定出藥品中可能存在的雜質(zhì)及其含量。當(dāng)一種方法不能滿足要求時(shí),應(yīng)考慮多種方法的互補(bǔ)。借鑒在ICH成員國(guó)藥典收載的檢測(cè)方法,對(duì)比與國(guó)內(nèi)藥典或已有標(biāo)準(zhǔn)方法的差異,進(jìn)行系統(tǒng)的選擇研究和規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證,在此基礎(chǔ)上,選擇科學(xué)、適用、高效的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)有關(guān)物質(zhì)嚴(yán)格的控制的關(guān)鍵,要建立專屬性強(qiáng)、靈敏度高的分析方法,能夠準(zhǔn)取地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量,這就涉及到分析方法的篩選與驗(yàn)證。在采用藥典或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)等收載的法定方法的同時(shí),也要結(jié)合研制產(chǎn)品的自身工藝處方情況進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)和專屬性試驗(yàn),驗(yàn)證檢測(cè)方法的合理和可行性,采用合適的質(zhì)控方法對(duì)制劑中可能存在的各類有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行定性和定量的分析。

HPLC法是分析有機(jī)雜質(zhì)的常用的有效方法,采用峰面積法中的外標(biāo)法進(jìn)行定量檢測(cè)比較準(zhǔn)確。其檢測(cè)方法的選擇和驗(yàn)證是保證檢測(cè)結(jié)果的真實(shí)和準(zhǔn)確的關(guān)鍵。驗(yàn)證關(guān)鍵項(xiàng)目:(1)色譜條件的選擇;(2)檢測(cè)限(定量限)試驗(yàn);(3)專屬性考察;(4)溶液的穩(wěn)定性考察;(5)系統(tǒng)適用性(分離度)的考察;(5)耐用性試驗(yàn)等。

色譜條件的選擇

固定相的選擇和確定:根據(jù)研究的藥物的特性,選擇合適填料的柱子。選擇不同填料的柱子進(jìn)行比較(出峰時(shí)間、柱效、各雜質(zhì)的分離情況)而定。當(dāng)各情況無較大差異時(shí),應(yīng)選擇較普遍使用的柱子(C8、C18)。注意不同品牌柱子在耐用性方面的研究。當(dāng)不同品牌而引起峰形等參數(shù)不固定時(shí),應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中注明品牌型號(hào)。

流動(dòng)相的選擇、優(yōu)化和確定:參考該品種含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件、含有相同主成分的其他制劑的標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)物質(zhì)或含量項(xiàng)下的色譜條件、參考同系物相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)和資料中的相關(guān)色譜條件。流動(dòng)相的選擇同樣以出峰時(shí)間、分離情況、柱效為主要依據(jù),應(yīng)進(jìn)行耐用性方面的考查:①pH在標(biāo)準(zhǔn)值略微變化時(shí),對(duì)上述3個(gè)因素的影響是否明顯,如明顯,應(yīng)選擇最佳pH值,并在標(biāo)準(zhǔn)中注明;②流動(dòng)相比例在10%以內(nèi)的變化的影響;③流速變化的影響;④溫度變化的影響。

供試品溶液濃度的選擇:較高濃度的供試品溶液一般利于雜質(zhì)檢出,但要注意樣品量超載情況,要選擇一個(gè)即有一定的濃度確保檢出靈敏性,又要防止超載、影響分離和柱效。標(biāo)準(zhǔn)方法中應(yīng)制定出合理的儀器檢測(cè)靈敏度。一般在靈敏度規(guī)定的標(biāo)尺下,應(yīng)能定量檢出0.1%的雜質(zhì),既0.1%的雜質(zhì)峰的信噪比≥10。

專屬性考察:制劑的主要雜質(zhì)是降解產(chǎn)物,波長(zhǎng)的選擇應(yīng)考慮各降解物與主成分在此波長(zhǎng)是否有吸收,考察檢出靈敏度,還應(yīng)考察如何避免輔料的吸收干擾,避開輔料存在吸收的波長(zhǎng)。

消除輔料的干擾是驗(yàn)證的一個(gè)主要內(nèi)容。當(dāng)無法避開輔料的干擾時(shí)應(yīng)對(duì)輔料進(jìn)行定位予以扣除。采用的方法:輔料峰的定位;證實(shí)在扣除輔料峰的記錄時(shí)間段內(nèi)無雜質(zhì)峰;利用輔料與主藥的溶解性差異,將輔料峰降至最小的干擾,以便可忽略不計(jì)。

強(qiáng)力破壞試驗(yàn)是考察方法專屬性有效手段之一。強(qiáng)力破壞試驗(yàn)破壞程度要適當(dāng)。如果破壞太輕微,幾乎未產(chǎn)生可檢測(cè)的雜質(zhì),無法判斷所采用的色譜條件分離能力。如果破壞過度,主峰降解了大半,產(chǎn)生大量重疊的雜質(zhì)色譜峰,難找到合適的色譜條件將所有的降解產(chǎn)物分離。適度的破壞應(yīng)是采用比貯藏中可能遇到的最強(qiáng)條件稍強(qiáng)烈的條件降解,產(chǎn)生比貯藏中可能產(chǎn)生的稍多雜質(zhì),主峰峰面積百分比達(dá)70%～80%為宜。若所選色譜條件能將這些雜質(zhì)都分離,就是專屬性符合要求的?？梢圆捎枚喾N色譜條件進(jìn)行對(duì)比選擇。

要驗(yàn)證確保破壞條件下供試品溶液中各降解產(chǎn)物均在規(guī)定的保留時(shí)間倍數(shù)內(nèi)出峰(進(jìn)行不同品牌柱子的比較)。因某個(gè)主要雜質(zhì)出峰過緩而使保留時(shí)間延長(zhǎng)到5倍以上時(shí),應(yīng)考慮采用梯度洗脫,將記錄時(shí)間縮短,保證雜質(zhì)峰的峰型和檢出靈敏度。梯度洗脫一般一個(gè)程序周期代表著記錄時(shí)間,如果要將主成分保留時(shí)間的倍數(shù)定為記錄時(shí)間的話,則應(yīng)增加對(duì)主成分出峰時(shí)間的控制,以確保梯度洗脫程序周期的記錄時(shí)間≥規(guī)定的主成分保留時(shí)間的倍數(shù)。

溶液的穩(wěn)定性考察:一般在常溫、常光情況下,對(duì)同一份樣品溶液進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的測(cè)定,以雜質(zhì)量的變化進(jìn)行考查。若檢測(cè)過程中,光或溫度引起雜質(zhì)的加速產(chǎn)生,應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中說明避光或?qū)嶒?yàn)溫度。如果不能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定,但在較短的時(shí)間(起碼能在此時(shí)間內(nèi)完成實(shí)驗(yàn)的全過程)是穩(wěn)定的,應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)上注明操作時(shí)間的限度,以確保所測(cè)得的雜質(zhì)的正確的歸屬。

系統(tǒng)適用性(分離度)的考察:應(yīng)重視雜質(zhì)與主成分的高低濃度之間的分離情況。當(dāng)以外標(biāo)法,或以外標(biāo)定位結(jié)合自身對(duì)照,或以相對(duì)保留時(shí)間定位結(jié)合自身對(duì)照測(cè)定特定雜質(zhì)時(shí),要確保特定雜質(zhì)與主成分、特定雜質(zhì)與其他雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與輔料之間的有效分離。需要進(jìn)行系統(tǒng)適用性全面考察,保證該色譜條件的科學(xué)合理性。

采用自身對(duì)照法測(cè)定未知雜質(zhì)時(shí),由于雜質(zhì)峰的疊加原理,可不必強(qiáng)求各個(gè)雜質(zhì)間的分離。但對(duì)于有最小單一峰雜質(zhì)限度要求的,應(yīng)盡量避免雜質(zhì)峰的疊加,因?yàn)殡s質(zhì)峰的疊加對(duì)雜質(zhì)總量無影響,但會(huì)影響最小單一雜峰量。

特定雜質(zhì):首選外標(biāo)法。要解決的問題:(1)雜質(zhì)對(duì)照品的結(jié)構(gòu)確認(rèn)。(2)雜質(zhì)對(duì)照品的純度確認(rèn)。(3)確保雜質(zhì)與主成分、雜質(zhì)與其他雜質(zhì)和雜質(zhì)與輔料之間的有效分離。

未知雜質(zhì):由于不能知道其具體的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式和分子式,故無法得到該對(duì)照品和化合物,只能采用自身對(duì)照法。要解決的問題:(1)確保檢測(cè)波長(zhǎng)能對(duì)未知雜質(zhì)的有效檢測(cè)(可采用三維圖譜驗(yàn)證)(2)確保檢測(cè)時(shí)間能滿足未知雜質(zhì)的有效檢測(cè)(色譜條件的耐用性實(shí)驗(yàn))(3)確保未知雜質(zhì)與主成分、和輔料之間的有效分離(各個(gè)降解物的方法專屬性驗(yàn)證實(shí)驗(yàn))。

2.3 限度的制訂

仿制藥品的雜質(zhì)限度,應(yīng)與已上市有效期內(nèi)的原研藥品進(jìn)行對(duì)比檢測(cè),獲取合理限度。因工藝處方的差異,導(dǎo)致新的雜質(zhì)種類出現(xiàn),或者同類雜質(zhì)高于原研藥品,首先,要改進(jìn)工藝處方,降低數(shù)值,減少雜質(zhì)個(gè)數(shù)。若超過質(zhì)控限度、鑒定限度,必要時(shí)可能要進(jìn)行臨床安全性試驗(yàn),來證明雜質(zhì)限度的安全性。

限度的合理性,以批量規(guī)模生產(chǎn)的藥品雜質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)的積累為依據(jù),結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果,匯總統(tǒng)計(jì)。根據(jù)結(jié)果,進(jìn)行相應(yīng)的確證,或補(bǔ)充研究,以保證臨床使用的安全性。

仿制國(guó)內(nèi)外已上市的藥品,其安全、有效性是建立在原研藥品生產(chǎn)企業(yè)的研究結(jié)果,以及與原研產(chǎn)品系統(tǒng)比較研究的基礎(chǔ)上。藥品研發(fā)應(yīng)參照上述思路和方法,對(duì)研究的制劑雜質(zhì)進(jìn)行全面的深入研究和有效控制?？茖W(xué)規(guī)范的制劑研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立,是保證與上市藥品的質(zhì)量一致性的重要手段,努力實(shí)現(xiàn)其質(zhì)量不低于原研制劑質(zhì)量的目標(biāo)。為了保證仿制制劑的質(zhì)量研究的全面性,加強(qiáng)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法的科學(xué)合理,國(guó)家相關(guān)部門也不斷在加強(qiáng)藥品研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升的力度,加大對(duì)仿制藥品研制申報(bào)的控制力度,對(duì)有關(guān)物質(zhì)研究不完整,不科學(xué)的品種,采取發(fā)補(bǔ)等手段,嚴(yán)把技術(shù)評(píng)審關(guān)。

國(guó)家藥品審評(píng)中心相繼出臺(tái)系列的技術(shù)指導(dǎo)原則,指導(dǎo)有關(guān)物質(zhì)的研究工作。在《中國(guó)藥典》(2010版)也增加并完善了有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法的品種數(shù)量。例如非洛地平原料和片劑,在兩版《中國(guó)藥典》中雜質(zhì)控制方法和限度的比較,足以說明,對(duì)藥品的嚴(yán)格控制力度在加強(qiáng)。

表1 兩版《中國(guó)藥典》非洛地平原料和片劑有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)差異之處

已知雜質(zhì)的獲得,成為藥品研究的主要障礙。在現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)的購(gòu)買途徑中,僅能獲取少量,遏制了仿制制劑雜質(zhì)的全面研究。所以,建議國(guó)家相關(guān)部門能夠增加雜質(zhì)的品種和數(shù)量,有助于有關(guān)物質(zhì)的研究,提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),使藥品的質(zhì)量可控。仿制制劑的研究,不但解決國(guó)民用藥的難題,降低治療消費(fèi)水平,同時(shí)縮短研發(fā)流程,降低研發(fā)成本,尤其是仿制具有高技術(shù)水平的制劑,例如緩控釋制劑,靶釋制劑等,更加增強(qiáng)患者治療的有效性和順應(yīng)性,降低不良反應(yīng)的臨床優(yōu)勢(shì)。為了不斷提高藥品的臨床使用的安全性,結(jié)合國(guó)內(nèi)外同類品種的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),參考原研產(chǎn)品的相關(guān)信息,有目的、科學(xué)全面的對(duì)比研究,制訂合理的有關(guān)物質(zhì)監(jiān)控手段,遵從質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的研發(fā)理念,加強(qiáng)工藝研究的細(xì)致化,制訂關(guān)鍵工序參數(shù)和操作規(guī)范,保證國(guó)產(chǎn)仿制制劑的質(zhì)量,達(dá)到與原研制劑的質(zhì)量的一致性,保證民眾的用藥安全,提升國(guó)內(nèi)仿制制劑研究的整體水平,也是提升作為仿制大國(guó)在同行業(yè)的地位,這是我國(guó)藥品研發(fā)技術(shù)人員和全體醫(yī)藥工作者的歷史使命。

[1]化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.最新藥品注冊(cè)法規(guī)及指導(dǎo)原則[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010,467-474

[2]藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則.中華人民共和國(guó)藥典.二部.2010,204-206

[3]關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知.國(guó)食藥監(jiān)注〔2008〕271號(hào)