唐 吉，朱立勤，蔣 萍，余更生，陳 璇

藥物劑量是影響藥物效應(yīng)的重要因素。同一種藥物、不同的劑量用于同一體可能會(huì)產(chǎn)生不同的作用;同一劑量用于不同個(gè)體，作用也會(huì)有很大差別;給藥劑量的選擇需要考慮患者的年齡、性別、種族、遺傳因素、病理狀態(tài)等諸多因素，尤其是特殊人群給藥劑量的確定及存在藥物治療矛盾時(shí)的劑量調(diào)整對(duì)降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和疾病的有效治療至關(guān)重要，不僅要考慮其獨(dú)特的生理學(xué)特征，還要根據(jù)其藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)調(diào)整給藥劑量。

1 劑量的含義和選擇

1.1 劑量的定義 劑量(Dose)系指凡能產(chǎn)生藥物治療作用所需的用量，一般指成人一次的平均用量［1］。藥理學(xué)和治療學(xué)中的藥物劑量，為平均劑量，是一個(gè)相對(duì)固定值，也就是說明書中規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)劑量。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)劑量與個(gè)體化給藥劑量的重要性 通常臨床上應(yīng)用的常用劑量以標(biāo)準(zhǔn)劑量為準(zhǔn)，但不同患者以標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥后所獲得的療效卻有一定的差異。一部分患者療效滿意，另一部分患者或因劑量不足療效不佳，或因藥量過大出現(xiàn)不良反應(yīng)。個(gè)體化給藥中重要的一點(diǎn)就是選擇劑量的個(gè)體化，選擇給藥劑量時(shí)需要考慮患者的年齡、性別、種族、遺傳因素、病理狀態(tài)等，還要考慮時(shí)辰生理學(xué)、受體敏感性(是否上下調(diào))、快速耐藥等因素變化［2］。堅(jiān)持給藥劑量個(gè)體化，不僅可以減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，還可提高患者的生活質(zhì)量。

2 特殊人群給藥劑量的確定

2.1 小兒用藥劑量的確定 小兒與成年人相比，藥物與血漿蛋白結(jié)合能力較差，清除藥物的能力也較成年人顯著降低，較易產(chǎn)生藥物在肝腎的蓄積中毒。小兒用藥劑量應(yīng)按體重或體表面積計(jì)算，部分藥物也可根據(jù)年齡按成人劑量折算［3］。用藥過程中還應(yīng)通過藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)監(jiān)測(cè)并結(jié)合臨床療效評(píng)價(jià)確定給藥劑量。

2.2 老年人用藥劑量的確定 老年人隨著年齡的增長(zhǎng)，其細(xì)胞代謝活性降低，對(duì)藥物敏感性相對(duì)增高，藥物在小劑量時(shí)即可起治療作用，常規(guī)劑量可引起較強(qiáng)的藥理反應(yīng)，出現(xiàn)耐受性降低現(xiàn)象［4］，不良反應(yīng)發(fā)生率比年輕人高2～3倍［5］。老年用藥應(yīng)堅(jiān)持少而精的原則，從小劑量開始逐步增加給藥劑量。對(duì)治療窗窄，即治療劑量與中毒劑量較接近的藥物，如氨茶堿、地高辛等，需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)測(cè)定結(jié)果調(diào)整給藥方案。

2.3 肝腎功能不全患者用藥劑量的確定 藥物在體內(nèi)的清除主要包括代謝和排泄，而肝臟和腎臟分別是主要的代謝和排泄器官。肝腎功能不良的患者，藥物消除緩慢，易導(dǎo)致蓄積中毒，另外也會(huì)因藥物而加重肝腎的毒性。

肝功能不全患者，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整給藥劑量及合理選擇藥物。應(yīng)用主要經(jīng)肝臟氧化還原結(jié)合反應(yīng)的藥物，其口服制劑應(yīng)減至正常劑量的10% ～50%，并盡量選用經(jīng)肝、腎兩種途徑清除的藥物，慎用或避免使用主要經(jīng)肝臟清除的藥物，對(duì)確有臨床應(yīng)用指征的，應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下慎用。

腎功能不全患者，機(jī)體對(duì)藥物的排泄能力降低，常規(guī)給藥劑量即有可能導(dǎo)致血藥濃度過高，造成藥物在體內(nèi)的蓄積中毒。在臨床上，醫(yī)師往往僅通過血肌酐值估算其肌酐清除率，但由于患者年齡和體重等方面的差異，血肌酐值稍高即有可能出現(xiàn)藥物在體內(nèi)的蓄積現(xiàn)象，所以腎功能不全患者必須根據(jù)其血肌酐值計(jì)算肌酐清除率，并根據(jù)藥品說明書標(biāo)注的給藥劑量進(jìn)行調(diào)整。

3 治療矛盾中用藥劑量的確定

3.1 劑量調(diào)整在治療矛盾處理中的重要性 某些藥物在臨床應(yīng)用過程中，起治療疾病作用的同時(shí)，又導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積或加重并發(fā)癥，產(chǎn)生治療上的矛盾，與藥物自身、并發(fā)癥的性質(zhì)、機(jī)體病理狀態(tài)等諸多因素有關(guān)，這種現(xiàn)象稱之為藥物的治療矛盾。這些矛盾效應(yīng)雖屬于藥物的一種偶發(fā)或少見的特殊現(xiàn)象。但一旦出現(xiàn)，往往給疾病的治療與保證藥物療效帶來困難，導(dǎo)致了治療和選藥上的復(fù)雜性，處理得當(dāng)與否可直接影響病程和預(yù)后。用藥劑量的調(diào)整成為解決治療矛盾的關(guān)鍵，用藥劑量的調(diào)整不僅可在治療主要疾病的同時(shí)減少不良反應(yīng)發(fā)生率，還能盡量減少藥物對(duì)并發(fā)癥的不良影響，逐步緩解治療矛盾。

3.2 劑量調(diào)整解決治療矛盾實(shí)例

3.2.1 劑量調(diào)整解決抗感染藥物應(yīng)用中的治療矛盾實(shí)例 腎功能不全患者，機(jī)體對(duì)藥物的排泄發(fā)生變化，在臨床用藥中常會(huì)出現(xiàn)正常量應(yīng)用即引起藥物蓄積與減量應(yīng)用無法達(dá)到治療效果的矛盾。如1例85歲男性患者，因咳嗽、咳痰伴喘憋加重入院，曾多次以肺感染收治入院。青霉素、頭孢過敏。診斷為慢性喘息性支氣管炎、冠心病、心肌缺血、高血壓、慢性腎功能不全、多囊腎。給予左氧氟沙星注射液抗感染，氨溴索葡萄糖注射液、桃金娘油膠囊化痰，二羥丙茶堿注射液、茶堿緩釋片、孟魯斯特片平喘。

該患者年齡大、并發(fā)癥多，考慮其存在基礎(chǔ)肺疾病且一般情況尚可，并且有青霉素、頭孢過敏史，給予左氧氟沙星抗感染，初始給藥劑量為400 mg靜脈滴注，1次/d。藥師根據(jù)腎功檢查肌酐值(339.4 μmol/L)，計(jì)算肌酐清除率為 11 mL/min，根據(jù)左氧氟沙星說明書所示，肌酐清除率為10～19 mL/min時(shí)，應(yīng)用劑量為首劑0.4 g，以后每48小時(shí)0.2 g。該患者處方中，400 mg靜脈滴注、1次/d的劑量容易造成藥物在腎內(nèi)的蓄積。藥師建議醫(yī)師調(diào)整左氧氟沙星針用量為200 mg靜脈滴注，隔日1次，醫(yī)師采納意見，應(yīng)用后患者咳嗽、咳痰、喘息癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星主要通過腎臟排泄，在泌尿系統(tǒng)濃度較高，在治療肺部感染的同時(shí)能兼顧患者泌尿系統(tǒng)感染，為合理應(yīng)用，應(yīng)通過測(cè)得血肌酐值計(jì)算肌酐清除率，對(duì)比左氧氟沙星說明書中的標(biāo)注，減少左氧氟沙星給藥劑量，避免藥物在體內(nèi)蓄積。除此之外，還須警惕喹諾酮類藥物易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為肌張力異常為主的錐體外系反應(yīng)和幻覺、興奮為主的精神異常［6-9］，其中老年患者發(fā)生率遠(yuǎn)高于平均值。同時(shí)茶堿類的治療劑量與中毒劑量相近［10］，應(yīng)警惕其對(duì)心臟、神經(jīng)方面的不良影響，必要時(shí)應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下調(diào)整給藥劑量。

3.2.2 劑量調(diào)整解決合并免疫系統(tǒng)疾病實(shí)例合并免疫系統(tǒng)疾病患者的主要治療藥物易加重并發(fā)癥的治療矛盾。如1例80歲男性患者，受涼后突發(fā)寒戰(zhàn)、高熱、腹脹、惡心伴咳嗽、咳痰入院。查體:T 36.5 ℃，P 83 次/min，BP 140/80 mmHg。雙下肺可聞及濕啰音，雙下肢不腫。入院查類風(fēng)濕因子312，口服甲潑尼松龍片抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2年余(30 mg/d)。胸 CT示:雙肺炎癥，左上肺空洞。OT:++，抗結(jié)核抗體:1:320。經(jīng)結(jié)核病醫(yī)院2次會(huì)診，不除外結(jié)核復(fù)發(fā)?；颊呒韧∈钒愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、陳舊性結(jié)核、2型糖尿病。入院診斷為肺感染、肺結(jié)核、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖耐量異常。給予美羅培南抗感染，鹽酸氨溴索注射液祛痰，白芍總苷膠囊、醋酸潑尼松片抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，異煙肼片、乙胺丁醇片、利福平片抗結(jié)核。

患者長(zhǎng)期應(yīng)用激素抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，易使免疫能力降低?；颊弑敬谓Y(jié)核復(fù)發(fā)不排除由免疫低下引起。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為免疫系統(tǒng)疾病，需用激素治療，但激素的應(yīng)用易導(dǎo)致結(jié)核分支桿菌的播散，激素的應(yīng)用成為治療矛盾。激素劑量的調(diào)整成為解決治療矛盾的關(guān)鍵，藥師與醫(yī)師根據(jù)患者具體情況共同制定激素減量方案，密切關(guān)注患者體溫、聽診等一般情況，結(jié)合胸部CT、胸片和各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)，每次減少5 mg激素用量，減量后密切關(guān)注患者體征是否有不耐受狀況。減量1周后，若無不耐受情況，再次減少5 mg激素用量。經(jīng)過3次激素減量，患者一般情況較好，未出現(xiàn)不耐受狀況。復(fù)查胸部CT:雙肺炎癥較前吸收，左上肺空洞較前減小。提示激素減量方案有效，治療矛盾得到緩解。

患者長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量激素且為激素依賴，直接停用或每次減少激素劑量過大，都易使患者出現(xiàn)不耐受狀況。采取激素逐步減量不僅能抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，還能盡量減小激素引起結(jié)核分支桿菌播散的不利影響。本患者年齡較大，合并多種疾病，用藥較多，易使肝臟受累，還應(yīng)密切觀察患者肝功能狀況，必要時(shí)需做用藥劑量調(diào)整。

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