傅紅專

(江蘇省南通市第二人民醫(yī)院,江蘇南通,226002)

慢性每日頭痛(CDH)的神經(jīng)生物學機理目前還不十分清晰,為此人們提出各種理論試圖解釋這種持續(xù)性疼痛的成因,如Sicuteri等[1]提出的中樞性痛覺理論。事實上,身體任何部位的疼痛都是一種獨立的疾病,這些疼痛性疾病發(fā)展為慢性疼痛時,都存在著一些共同的神經(jīng)生物學機制(如中樞神經(jīng)相關(guān)機理)[2]。

Sicuteri等[3]早就提出了“虛位性頭痛”這一概念,最近有關(guān)頭痛研究提出了“疼痛記憶”假說(虛位肢體疼痛發(fā)展機理)。Prakash和Shah[4]研究發(fā)現(xiàn),3位患有持續(xù)偏頭痛的病人在接受吲哚美辛治療數(shù)月之后才開始有明顯療效,認為這種延遲就是“疼痛記憶”。Marmura等[5]發(fā)現(xiàn)點位性頭痛(CH)中的間疼也是一種“疼痛記憶”。虛位性疼痛經(jīng)常被認為與身體某部分如肢體、乳腺、牙齒等切除手術(shù)有關(guān)。Harris等[6]認為虛位性疼痛可以出現(xiàn)在虛位的四肢上,也可以出現(xiàn)在那些生理完好的人身上?？梢酝茢?慢性疼痛包括CHD在內(nèi),可能或者至少部分與“疼痛記憶”有關(guān)。

1 虛位肢體疼痛與慢性頭痛

“疼痛記憶”假說提出幻想的肢體疼痛通常和未接受截肢手術(shù)前存在的疼痛非常相似。許多研究證明,截肢前的慢性疼痛是發(fā)生虛位肢體疼痛的一個重要征兆。通過前期鎮(zhèn)痛和手術(shù)切除SI皮質(zhì)區(qū)可以改善疼痛狀況,證明了“疼痛記憶”假說[7]。

慢性偏頭痛和慢性弛張性頭痛是兩種最常見的CDH,這兩種頭痛經(jīng)常在數(shù)月或數(shù)年之后從間發(fā)性轉(zhuǎn)變?yōu)槁灶^痛,它們的治療目前還非常困難。伴隨每日性疼痛的CDH比沒有這種疼痛的CDH更難治療,病程長的CHD預(yù)后則更差[8]。

點位性頭痛通常被認為是一種間發(fā)性病癥,患有慢性點位性頭痛的病人可能會有間歇性疼痛,這種疼痛出現(xiàn)于病史較長的病人中,治療效果甚微。治療的難度與發(fā)病間期疼痛的持續(xù)時間有著直接的關(guān)系。Marmura等[5]認為發(fā)病間期疼痛是一種“疼痛記憶”。

新型每日持續(xù)性頭痛(NDPH)最初認為是一種良性病癥。在第 1批診斷為NDPH病例中,68%男性患者病情在 6個月之后均會自我改善[9]。但是,最近的報道認為NDPH是最難治療的頭痛病癥,因為進一步研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)NDPH患者頭痛癥狀已經(jīng)持續(xù)6個月以上,甚至持續(xù)1～2年時間,說明之前的對NDPH的研究的病例均是頭痛超過6個月的病人,或許這就是這些研究忽略了自我限制型NDPH的原因[10]。由于病人在發(fā)病后會出現(xiàn)持續(xù)性或幾乎每日頭痛,這使得他們在疾病的早期就有機會形成“疼痛記憶”,而這可能正是NDPH難以治療的原因。而那些聲稱對NDPH有效的藥物只在疼痛的早期具有療效[11]。

截肢之前,疼痛的持續(xù)時間是虛位肢體痛最為重要的征兆。同樣,長時間反復(fù)發(fā)作的頭痛是造成頑固性頭痛的重要因素。

2 疼痛與記憶的關(guān)系

曾經(jīng)有人提出,如果有關(guān)疼痛的記憶本身就是一種病因,那么失憶就能夠減輕痛覺或者導(dǎo)致無痛狀態(tài)[12]。由此推斷,病人如果有記憶方面的障礙,那么就不會形成有關(guān)疼痛的“記憶”,同時也就更不可能產(chǎn)生慢性疼痛。

2.1 癡呆癥患者的痛覺

以往認為癡呆癥患者感受到較少的疼痛或者對疼痛的反應(yīng)較輕[13],給癡呆癥患者止疼藥服藥頻率比未患癡呆癥的患者低。然而,最近的一些觀察表明,癡呆癥患者更多遭受的是尖銳短暫的疼痛而非慢性疼痛[14]。盡管一些先前的研究已經(jīng)證實癡呆癥患者對疼痛有著更高的耐受性[15],但是最近的觀察卻反駁了這一點,癡呆癥患者在接受了疼痛刺激之后,其對疼痛的反應(yīng)并未減少甚至有所增加。Cole等人[16]也證實了在遭受機械性刺激之后,老年癡呆癥患者的腦部反應(yīng)未發(fā)生改變甚至反應(yīng)有所增加。

關(guān)于癡呆癥和頭痛之間的關(guān)系,并沒有多少文獻對此進行討論。最近的一些研究表明,家族性臨床前老年癡呆癥患者中的頭痛發(fā)病率較高。Takeshima等[17]的團隊研究了頭痛在癡呆癥患者中的發(fā)病率。他們報道說,癡呆癥患者的頭痛發(fā)病率較低,癡呆癥的嚴重程度與頭痛之間存在重要的聯(lián)系;30%的非癡呆癥患者患有頭痛而癡呆癥患者中只有16%可能有頭痛。

腦部外傷是一種已知的慢性疼痛原因。患有腦外傷(TBI)輕度的病人,其慢性疼痛的發(fā)病率比患有中度或重度腦外傷的病人要高。最近的研究結(jié)果表明,兩者的對比尤為明顯(75.3%比32.1%)[18]。追溯性研究發(fā)現(xiàn),患有外傷性CDH的人當中有80%都受到過輕度TBI。相反,受到過中度到重度腦外傷的病人中,只有27%的人患上了CDH。在另一項研究中,Formisano等[19]對500位患有非常嚴重的TBI的病人進行了檢查,發(fā)現(xiàn)那些有反復(fù)頭痛病史的患者有著較高的CDH發(fā)病率。這可能是由他們以前患有反復(fù)頭痛帶來的“之前存在的”或“早期的”或“刻骨銘心的”“疼痛記憶”所造成的。

綜上所述,記憶可以影響反復(fù)發(fā)生的有害刺激的頻率、持續(xù)時間和強度,“記憶減退”可以防止“疼痛記憶”的產(chǎn)生。

2.2 慢性疼痛存在共同的神經(jīng)標記

最近,在包括虛位肢體痛和頭痛在內(nèi)的慢性疼痛患者的神經(jīng)組織中發(fā)現(xiàn)了許多異常結(jié)構(gòu)。慢性疼痛患者的神經(jīng)灰質(zhì)有所變化,而這種變化主要發(fā)生在與疼痛反應(yīng)有關(guān)的組織結(jié)構(gòu)中[20]。這種形態(tài)學上的變化在大多數(shù)不同類型慢性疼痛患者腦部變化的研究中都出現(xiàn)過。共同的神經(jīng)標記表明,慢性疼痛之間有著共同的形成機制,這種標記在虛位肢體痛、CDH等其他慢性疼痛的形成有一定作用。研究認為,大腦皮質(zhì)層的重新組織對“疼痛記憶”的形成以及疼痛的持續(xù)具有一定作用[28]。

2.3 疼痛和記憶之間存在共同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

Apkarian[21]通過換位分析來確定疼痛的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。處理尖銳性疼痛的結(jié)構(gòu)主要包括第一和第二軀體感覺區(qū)、腦島、前扣帶皮質(zhì)、前額葉皮層和丘腦;其他一些不常涉及的結(jié)構(gòu)包括基底節(jié)、小腦、杏仁體、海馬以及一些頂葉和顳皮層中的區(qū)域。在疼痛處理的過程中,這些結(jié)構(gòu)的參與程度與許多因素有關(guān),特別是刺激的類型及慢性疼痛。

Svoboda等人[22]通過換位分析明確了與記憶有關(guān)的組織結(jié)構(gòu)。和記憶有關(guān)的“核心”網(wǎng)絡(luò)包括內(nèi)側(cè)和腹外側(cè)額葉的前部、內(nèi)側(cè)和外側(cè)顳、扣帶皮層的腦梁膨大部或后部、顳枕葉交界處和小腦。其他一些較少涉及的區(qū)域有前額葉背外側(cè)皮層、內(nèi)側(cè)及外側(cè)高級皮層、前扣帶、內(nèi)側(cè)前額、顳極區(qū)、枕葉皮質(zhì)、丘腦、杏仁體等。

研究表明,有關(guān)疼痛和記憶的網(wǎng)絡(luò)之間有著更多的共同結(jié)構(gòu)。構(gòu)成疼痛網(wǎng)絡(luò)核心的六個主要結(jié)構(gòu)同樣也是記憶網(wǎng)絡(luò)的一部分。神經(jīng)影像學顯示,大多數(shù)在慢性疼痛(含CDH)中發(fā)生異常改變的結(jié)構(gòu)也是記憶網(wǎng)絡(luò)的一部分。前額葉皮層(PFC)是一個和疼痛及記憶網(wǎng)絡(luò)有關(guān)的主要結(jié)構(gòu)。SI區(qū)域是痛覺產(chǎn)生的主要區(qū)域。然而,該區(qū)域也可能與記憶的形成有關(guān)。巴甫洛夫條件反射對疼痛記憶有重要意義。SI區(qū)域參與形成了巴甫洛夫條件反射下的記憶軌跡并表明疼痛和長期記憶過程之間可能存在緊密聯(lián)系[23]。

海馬通常被認為是產(chǎn)生記憶和情緒的器官。然而,最近的一些神經(jīng)影像學研究發(fā)現(xiàn),在不同的慢性疼痛條件下,海馬會發(fā)生結(jié)構(gòu)上的變化。這些研究暗示海馬對于慢性疼痛患者有著一定的意義,而且疼痛、記憶和情緒之間可能有內(nèi)在聯(lián)系。

此外,邊緣神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)與疼痛和記憶的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也存在部分重疊。在大多數(shù)關(guān)于疼痛和記憶的神經(jīng)影像學研究中,腦部的前額葉、扣帶回區(qū)域和腦島皮質(zhì)部(邊緣神經(jīng)系統(tǒng)的組成部分)都處于興奮的狀態(tài)[24]。同時,這些部位也參與了疼痛和記憶相關(guān)的情感處理過程。另外,邊緣神經(jīng)系統(tǒng)的組成部分如杏仁體也與持續(xù)性疼痛有關(guān)。

3 疼痛—記憶—情緒假說(三角理論)與慢性疼痛

研究表明疼痛、記憶和情緒的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間有很多重疊。這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)主要分布在腦部的主導(dǎo)(左側(cè))區(qū),即三者之間有著內(nèi)在的聯(lián)系,刺激網(wǎng)絡(luò)中的一個就可以激活另外兩個[20-24]。

3.1 疼痛與情緒

患有慢性疼痛的病人其情緒或精神疾病的發(fā)病率更高?；加蠧DH的病人,其精神疾病的發(fā)病率和那些頭痛頻率較低的病人相比是最高的;因此,疼痛的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)和邊緣神經(jīng)系統(tǒng)之間有著內(nèi)在聯(lián)系。研究表明,應(yīng)急既可以導(dǎo)致頭痛,也可以隨著頭痛而產(chǎn)生。應(yīng)急和頭痛之間這種互相促進的關(guān)系間接說明了邊緣神經(jīng)系統(tǒng)的興奮會刺激疼痛網(wǎng)絡(luò)[25],反之亦然。通過觀看或一個正在遭受疼痛折磨人的暗示而引發(fā)的慢性疼痛,說明邊緣神經(jīng)系統(tǒng)是可以刺激疼痛網(wǎng)絡(luò)的。邊緣系統(tǒng)的超警惕功能也是一種已知的能夠激發(fā)中樞系統(tǒng)內(nèi)疼痛反應(yīng)的因素,邊緣系統(tǒng)的這種功能是慢性疼痛的誘發(fā)因素之一。焦慮、恐懼等感受也可能加重或誘導(dǎo)慢性疼痛。有人曾提出對于疼痛的恐懼是產(chǎn)生和維持慢性疼痛的危險因素之一[26]。

認知行為療法能夠改善慢性疼痛和心理功能障礙,這包括CDH,常與心理障礙同時改善。在一些研究中,這些疾病的改善與邊緣系統(tǒng)活動的減少相一致。最近,Shaw[27]的研究表明,初發(fā)LBP(Low Back Pain下腰痛)的患者,其生活中的不如意或焦慮感有可能成為導(dǎo)致 LBP發(fā)展為慢性疼痛的原因。這說明,患有尖銳疼痛的病人之前所遭受的情緒異常可能對疼痛、記憶和情緒三者形成有增強作用,因此,這些異常也會導(dǎo)致慢性疼痛。

3.2 疼痛和記憶

Apkarian等[28]認為疼痛、學習和記憶三者密切相關(guān)。記憶是人們不由自主的行為。但是,只要想起疼痛,記憶就可以恢復(fù)。在 Giummorra等[29]的研究病例中,單純想著疼痛即能引發(fā)虛位肢體痛。同樣患有HC的病人在想到疼痛之后也會加劇頭痛。病人對于嚴重頭痛的恐懼也許會刺激記憶或情緒網(wǎng)絡(luò),后兩者最終會刺激疼痛網(wǎng)絡(luò)。在許多頭痛病癥中,嚴重的急性疼痛會使病人對頭痛的產(chǎn)生持續(xù)恐懼感。一些研究發(fā)現(xiàn),某些病人在聽到疼痛相關(guān)的單詞后,也會產(chǎn)生疼痛感。

3.3 記憶和情緒

情緒和記憶之間聯(lián)系緊密。在回憶以往經(jīng)歷、追溯過去或者記下某件事的時候,情緒便會發(fā)揮其作用。那些富含情感因素的事情很容易被回憶起來。情感因素的強度也能夠影響回憶的質(zhì)量,比如重溫回憶的程度和回憶的生動性[29]。巴甫洛夫條件反射也證明了情緒和記憶之間存在緊密聯(lián)系這一觀點,并且已經(jīng)被用于解釋慢性疼痛的形成機制。

3.4 臨床意義

慢性疼痛、記憶和情緒之間可能是通過雙向模式建立起內(nèi)在聯(lián)系的。對三者中任何一個的刺激都會使另外兩個興奮并形成惡性循環(huán)并且逐漸增強這種內(nèi)在聯(lián)系。持續(xù)性有害刺激(上述內(nèi)在聯(lián)系的起因)也會增強這種內(nèi)在聯(lián)系。

慢性疼痛,甚至情緒或者行為上的異常會造成長期的腦部組織結(jié)構(gòu)異常。而記憶的鞏固也是一個長期過程。這些都可能是慢性疼痛難以治愈的原因[30]。

記憶理論提出記憶一旦形成就會變得很穩(wěn)定。時間較為久遠的記憶比那些最近形成的記憶更不容易受到傷害。因此,必須對慢性疼痛進行早期預(yù)防以防止“疼痛記憶”的形成。一些新近開發(fā)的方法和方式能夠遏制那些不受歡迎的記憶。這些方式能夠用于遏制“疼痛記憶”。有關(guān)疼痛的經(jīng)歷也和注意力的集中程度有關(guān)。當人的注意力被分散時,痛覺就沒那么明顯,反之,會加劇。這一準則能夠用于預(yù)防“疼痛記憶”的增強。

由于人會有意識地控制情緒,使得情緒成了這個三角中最脆弱的一環(huán),同時也是相對容易實施干預(yù)的環(huán)節(jié)。認知行為療法能夠幫助病人預(yù)防疼痛的產(chǎn)生和惡化,也能夠防止將來疼痛記憶的形成。

在不同的疼痛中,如果疼痛(包括疼痛的主要來源)能得到充分治療,神經(jīng)組織形態(tài)學上的變化是能夠被糾正過來的[31]。然而,包括CDH在內(nèi)的大多數(shù)慢性疼痛都沒有明顯的刺激來源。因此,造成疼痛的病理生理學方面的主要原因(即造成早期疼痛的病理生理學原因)在病人體內(nèi)會以慢性形式繼續(xù)存在下去,它會繼續(xù)增強疼痛和情緒與記憶之間的關(guān)系。因此,現(xiàn)在的主要任務(wù)應(yīng)該是防止反復(fù)的尖銳性疼痛發(fā)展為慢性疼痛。然而,對于那些已經(jīng)根深蒂固的慢性疼痛,就可能需要對三者中的每個環(huán)節(jié)進行若干多科性治療以防止慢性疼痛的產(chǎn)生。

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