包婺安,胡福軍

(浙江省腫瘤醫(yī)院放療科,浙江杭州,310022)

高分級膠質瘤(HGG)是臨床上常見的難治性神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。針對腫瘤細胞內傳導通路上特異分子的靶向治療是近年的研究熱點。表皮生長因子受體(EGFR)是細胞表面與癌癥直接相關的受體,EGFR過度表達可導致腫瘤細胞無限增殖、去分化、抗凋亡,從而促進腫瘤的不斷形成和惡化;另外EGFR過度表達還可促使腫瘤對放化療產生抵抗。EGFR在50%～63%的神經(jīng)膠質瘤中有不同程度的表達[1]。其中50%～70%表達的EGFR缺少2～7號外顯子,并保持持續(xù)的EGFR活性。故傳統(tǒng)治療藥物與EGFR抑制劑聯(lián)合治療膠質瘤可能會提高療效。以EGFR通路為靶點的抑斷劑主要有2類,一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑,如吉非替尼(gefitinib)和埃羅替尼(erlotinib)等;另一類是單克隆抗體,如西妥昔單抗(cetuximab)和尼妥珠單抗(nimotuzumab)等。其中前者與膠質瘤放化療的聯(lián)合應用較多,后者較少。本文主要討論尼妥珠單抗這一藥物在HGG中的治療現(xiàn)狀與進展。尼妥珠單抗是一個IgG1型人源化的EGFR單克隆抗體,具有高選擇性和半衰期長的特點。具有抗增殖,抗血管增生,促凋亡和放化療增敏作用。多個大型的臨床試驗證實尼妥珠單抗在晚期頭頸部腫瘤及消化道惡性腫瘤的治療中獲得較好的臨床受益率。有多個研究嘗試在惡性腦膠質瘤中應用尼妥珠單抗。Tenia等[2]報道發(fā)現(xiàn),尼妥珠單抗能夠進入膠質瘤患者腦內并在腦內呈特異性分布。以下對尼妥珠單抗在HGG中的幾個臨床試驗進行歸總。

1 尼妥珠單抗在成人HGG中的應用

目前,成人HGG的一線治療方案是術后替莫唑胺(TMZ)同期放化療加TMZ輔助化療。與單純放療比較,在中位生存期(OS)(14.6比12.1月)和 2年生存率(26%比 10%)方面均有改善[3]。

在尼妥珠單抗與放療或化療聯(lián)合治療的機制研究問題上,存在如下觀點:放療與尼妥珠單抗可能相互受益。一方面,手術后輔以放療可以提高膠質瘤的治療效果,但不可避免的是絕大多數(shù)患者放療后疾病復發(fā)或進展,因此,能夠增強或恢復膠質瘤對放射治療敏感性的藥物可能會改善預后。臨床前的資料顯示:放射治療的敏感性能被生長因子、信號傳導通路關鍵位點的激活作用和DNA的修復及凋亡相關蛋白所調節(jié)。EGFR抑制劑可能對這一過程起到一定作用。另一方面,尼妥珠單抗的相對分子質量為150 000,正常血腦屏障會阻礙其向腦部病變部位傳遞,而手術患者、腫瘤患者以及經(jīng)放射治療的患者其血腦屏障的完整性受損,故藥物尼妥珠單抗就有可能通過血腦屏障。Diserbo等[4]研究了20～40 Gy的單次大劑量照射對小鼠血腦屏障影響,結果提示血腦屏障的破壞、恢復時間可能在放療開始后3 d、30 d左右。Cao等[5]發(fā)現(xiàn)適形放療能選擇性開放血腦腫瘤屏障,認為大分子藥物進人血腦屏障的最佳時期是放療開始后1周到放療結束后1個月。Tenia等[2]采用放射免疫技術顯像99 mTC標記,發(fā)現(xiàn)經(jīng)聯(lián)合治療后腫瘤殘留的部位單抗吸收呈陽性,提示尼妥珠單抗能夠進入膠質瘤患者腦內,而且具有特異性。故而多個研究中心進行了放療同步聯(lián)合尼妥珠單抗的治療研究。

化療與靶向治療靶點機制不同,可能可以協(xié)同治療?；煂M一步殺滅殘存腫瘤細胞起很重要的作用,綜合包含3 000多病例數(shù)的12個隨機對照研究進行的Meta分析以及EORTC/NCIC的前瞻性隨機對照研究均表明,化療有助于提高惡性膠質瘤患者的無進展生存時間(PFS)及OS[6-7]。目前化療方案主要有亞硝脲類(BCNU、ACNU等)、鉑類、鬼臼毒素類(如VM-26)、替莫唑胺及PCV方案等。由于化療對HGG的作用的確定性,而且靶向藥物治療與細胞毒藥物的作用靶點的不同,機制的不同,近年來分子靶向藥物聯(lián)合細胞毒藥物治療惡性膠質瘤的臨床試驗,越來越受到關注?；谝陨?目前已有數(shù)個研究致力于將尼妥珠單抗與放療和/或化療聯(lián)合治療HGG,部分獲得了一定的客觀療效及疾病控制率,結果令人鼓舞。

在尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療方面,Tania等[2]報道尼妥珠單抗聯(lián)合放療(50～60 Gy)治療HGG的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究報告,全組29例患者,均進行過減瘤手術或活檢。接受體外放射治療,200 mg/周,和尼妥珠單抗注射治療,連續(xù)6周。結果顯示患者均有良好的耐受性,客觀有效率為37.9%,其中17.2%完全緩解(CR),20.7%部分緩解(PR),41.4%病情穩(wěn)定(SD)。隨訪至第29個月,患者中位生存期為22.17個月,16例神經(jīng)膠母細胞瘤患者的中位生存時間(MST)為17.47個月,但12例間變型星狀細胞瘤(AA)患者的MST未達到上述總MST的生存時間,但比單純放療所報告的生存時間長[8]。Stephanie等[9]報道TMZ同期放化療治療間變性星形細胞瘤患者20例,6個月無進展生存率為44%。

在尼妥珠單抗聯(lián)合放化療方面,汪洋等[10]入組17例術后增強MRI檢查顯示腫瘤有明顯殘留HGG患者,均采用TMZ同期放化療加 TMZ輔助化療。17例患者平均完成5.88次尼妥珠單抗治療。對其中16例行近期療效評價,PR 4例,SD 10例,PD 2例。6個月無進展生存率和總生存率分別為72%和86%。其中9例新診斷的成膠質細胞瘤患者6個月無疾病進展生存率59%。初步結論顯示尼妥珠單抗聯(lián)合TMZ同期放療治療HGG近期療效較好,遠期療效尚需進一步觀察。

不良反應方面,尼妥珠單抗因其人源化程度高和中度親和力,不良反應發(fā)生率和嚴重程度明顯降低。其他EGFR抑制劑痤瘡樣皮疹是常見的不良反應[11],而尼妥珠單抗在這一不良反應中報道罕見。Tania等[12]研究結果顯示,29例患者對抗體具有良好的耐受性,沒有發(fā)現(xiàn)任何3級或4級的不良反應。患者未出現(xiàn)痤瘡樣皮疹和過敏反應。1例患者出現(xiàn)陽性抗獨特型反應。汪洋等[12]經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)無尼妥珠單抗相關嚴重急性不良反應。急性不良反應主要為消化道反應、頭痛癥狀和骨髓抑制,且與該科室早期報道[12]HGG同期放化療不良反應癥狀發(fā)生率相似,提示尼妥珠單抗聯(lián)合TMZ同期放化療治療HGG,未增加不良反應。在隨訪期內,無一例觀察到放射性腦壞死,初治病例與復發(fā)病例治療不良反應無明顯差別(P<0.05)。患者耐受性較好。關于假性進展,報道多發(fā)生于TMZ同期放化療最初2個月內,其發(fā)生機制還不明確,可能是亞急性放射反應和治療相關性壞死之間的過渡,酷似腫瘤進展,但病灶仍可愈合或保持穩(wěn)定狀態(tài)。Taal等[13]報道TMZ同期放化療治療85例惡性膠質瘤,有18例(21%)發(fā)生假性進展。汪洋等[12]報道尼妥珠單抗聯(lián)合TMZ同步放化療患者中有3例(18%)為腫瘤假性進展,表明尼妥珠單抗聯(lián)合TMZ同期放化療沒有增加假性進展的發(fā)生率。其他相關報道未明確這一現(xiàn)象,尼妥珠單抗與假性進展的相關性有待進一步觀察。

2 尼妥珠單抗在兒童HGG中的應用

兒童高分級膠質瘤和播散的腦干膠質瘤在目前的治療模式下預后很差,是兒童因顱內腫瘤死亡的人數(shù)的最大原因。內源性播散性腦橋膠質細胞瘤(DIPG)中位生存期小于1年,放療是唯一有效的治療手段,總生存時間為6～9個月,目前還沒有能夠受益的其他手段,不論單藥或聯(lián)合化療。這些腫瘤中的大部分都發(fā)現(xiàn)了EGFR的過表達。近期研究指出,尼妥珠單抗也許是治療高分級膠質瘤患兒的一種有效藥物,延長患者的生存期、提高患者的生活質量。

針對尼妥珠單抗的單獨應用,U.Bode等[14]進行了尼妥珠單抗單獨用藥治療兒童難治性和復發(fā)性惡性神經(jīng)膠質瘤的Ⅱ期臨床研究,入組多形性膠質母細胞瘤(GM)、AA、內源性腦橋膠質細胞瘤(PG)的兒童患者47例;均為經(jīng)初步治療后,病情進展或復發(fā),預計其存活期少于4周者。治療方案包括:尼妥珠單抗,靜脈注射每周150 mg/m2,誘導治療6周,無疾病進展者進行每隔3周注射1次的尼妥珠單抗鞏固治療,共注射4次。46例患者可評價。按照RECIST標準,14例患者在誘導治療后第8周出現(xiàn)應答,其中PR 4例,SD 10例,腫瘤最大直徑的中位數(shù)為-11%(-50%～+16%)。13例GM患者中,2例為PR/SD。11例AA患者中存活2例。22例PG患者中存活10例。13例患者繼續(xù)鞏固治療21周結果顯示,4例PR,3例SD,6例PD。中位存活時間為4.4月(0.3～25.4月)。未發(fā)現(xiàn)與藥物相關的嚴重副作用。該結果表明:重復使用尼妥珠單抗是安全的,患者對其有良好的耐受性。但尼妥珠單抗對復發(fā)性惡性神經(jīng)膠質瘤,尤其是腦橋膠質瘤,仍具有細胞毒效應。

在與放療聯(lián)合應用上,基于橋腦膠質瘤對尼妥珠單抗的響應,2006～2007年,Massimino等[15]進行了一個多國多中心的Ⅲ期臨床研究,將尼妥珠單抗與放療聯(lián)合應用于DIPG患者。入選預期生存期不少于4周的兒童和青少年DIPG患者42例。接受尼妥珠單抗150 mg/m2,1次/周,共12周的誘導治療,第3周～第8周聯(lián)合放療,總照射劑量為54 Gy。無疾病進展者給予鞏固治療,尼妥珠單抗150 mg/m2,1次/2周,直至疾病進展。在 41例可評估患者中,2例 PR,30例SD,9例PD,中位疾病控制時間為195 d(28～645 d),中位PFS為177 d(45～742 d),中位OS為292 d(45～742 d)。研究認為重復使用尼妥珠單抗患者安全且耐受良好,無1例因不良反應退出治療患者。尼妥珠單抗聯(lián)合放療對PG具有細胞毒效應,中位PFS為5.9個月,中位OS為 9.7個月。尼妥珠單抗聯(lián)合放療,與放化療期間反應強烈比較,患者客觀緩解時間延長,生活質量高。

2005年～2007年間一個多中心研究將尼妥珠單抗應用于兒童腦瘤的治療,采用單藥,與放/化療或放化療聯(lián)合的多種模式[16]。尼妥珠單抗100 mg/周,1次/周,共 6周,之后進入鞏固治療,1次/2周。研究共分4組,分別為尼妥珠單抗單藥、尼妥珠單抗聯(lián)合放療、尼妥珠單抗聯(lián)合化療、尼妥珠單抗聯(lián)合放化療。41例患者中,28例(男21例,女7例)完成了為期9個月的可評估治療,患者中位年齡為11.7歲。其中高級別腦膠質瘤患者11例,其中新診斷患者3例,7例患者SD,1例患者PD。研究表明:尼妥珠單抗耐受性良好,未見藥物相關不良反應。經(jīng)尼妥珠單抗治療后,可評估患者中有25例患者從中獲益,疾病控制率達89%,其中11例患者CR,4例患者PR,10例患者SD,僅3例腦干腫瘤患者PD。28例患者中,22例患者存活,總生存率達78%。該研究結果表明:尼妥珠單抗具有良好的安全性,對于兒童及青少年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤療效顯著。

3 臨床應用及前景

由于膠質瘤細胞浸潤性生長以及與周圍正常腦組織交錯,因而手術難以完全切除[17]。確診后,經(jīng)過積極治療,包括外科切除、放療、化療等,中位生存期為9～12個月[18]。雖然前瞻性隨機試驗顯示放療能有效的提高HGG的術后局控率,Meta分析的結果也顯示惡性膠質瘤化療(細胞毒藥物)確實能延長生存時間[19],但由于機體對放、化療抗拒的生物學特性,導致術后放、化療失敗。術后復發(fā)率仍然很高,且常以同級別或高級別復發(fā)[20]。HGG一旦復發(fā),挽救性化療的中位疾病無進展生存期僅9～13周[21]。而且傳統(tǒng)的治療方法對改善生存作用有限。因此,尋求和探索新的治療方法,來進一步提高療效,改善生存質量,就顯得十分迫切。

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