肖可佳，方芳，刁騁

(1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2008級(jí)醫(yī)學(xué)英文班，遼寧 沈陽(yáng) 110034;2.病原生物學(xué)教研室;3.免疫學(xué)教研室)

復(fù)發(fā)性尿路感染 (recurrent urinary tract infection，RUTI)需要一個(gè)可替代的，先進(jìn)的醫(yī)療治療方案。目前還沒有足夠有效的方法對(duì)抗RUTI。盡管長(zhǎng)期口服抗生素被作為一種成功的治療方案，然而隨著細(xì)菌耐藥性的不斷出現(xiàn)，這種治療方法已不再有效。一種有發(fā)展前途的治療方法就是使用活的微生物制劑 (益生菌)，可預(yù)防和治療RUTI。本文就益生菌防治RUTI的療效做一綜述。

1 益生菌的由來(lái)

多重耐藥性細(xì)菌是一個(gè)重要的難題，例如英國(guó)和其他國(guó)家分離獲得的艱難梭菌 (Clostridium difficile，C.difficile)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)［1-3］。細(xì)菌耐藥性的誘導(dǎo)與抗生素的濫用有關(guān)。喹諾酮類抗生素在泌尿系感染的頻繁使用可能導(dǎo)致艱難梭菌相關(guān)性腹瀉［4］。流行病學(xué)研究指出替代治療是一種有效的治療方法。替代治療的策略在于:(a)抑制耐藥菌株生長(zhǎng)繁殖;(b)恢復(fù)正常菌群平衡;(c)增強(qiáng)人體免疫防御能力。新近一份報(bào)告指出益生菌可有效用于治療抗生素相關(guān)性腹瀉，益生菌飲品的問(wèn)世已成為可能［5］。

2 益生菌概念

人體皮膚和黏膜表面的正常菌群是一個(gè)重要生理屏障。非致病菌與致病菌之間的平衡可保證宿主正常菌群的生理防御功能。現(xiàn)已證實(shí)，當(dāng)宿主免疫功能低下時(shí)，細(xì)菌和表皮細(xì)胞的天然屏障像使用抗生素一樣遭到破壞。為恢復(fù)宿主正常菌群而采取的措施即使用益生菌。益生菌是活的微生物，當(dāng)攝入足夠量時(shí)，能維持宿主健康［6］。目前有兩個(gè)關(guān)于益生菌的概念。益生菌是一種活性微生物，通過(guò)口服或應(yīng)用到長(zhǎng)有致病菌的生殖器而恢復(fù)對(duì)感染的抵抗力。這個(gè)理論在賈第蟲感染模型上及人體微生物群落的研究上也已得到證實(shí)［7，8］。已發(fā)現(xiàn)活性微生物的個(gè)別菌株對(duì)一些有害菌株，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA)和艱難梭菌 (C.difficile)有抑制致病菌生長(zhǎng)的能力［9-12］。當(dāng)然，益生菌與抗生素之間也存在協(xié)同效應(yīng)［13］。對(duì)于益生菌另一具有爭(zhēng)議的理論基于免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)［14］。活性微生物可影響免疫球蛋白的產(chǎn)生，從而改變?nèi)梭w免疫防御機(jī)制，同時(shí)也對(duì)致病菌產(chǎn)生一個(gè)特殊的免疫應(yīng)答［12］。

3 益生菌現(xiàn)代功效

3.1 益生菌的使用是安全的 根據(jù)倫敦中央衛(wèi)生試驗(yàn)室 (現(xiàn)為衛(wèi)生保護(hù)預(yù)防感染中心)，益生菌可被視為安全的［15］。流行病學(xué)研究證實(shí)，芬蘭全國(guó)范圍使用益生菌，使菌血癥不再增加［16］。同時(shí)，還特別指出，對(duì)于每一個(gè)使用益生菌的患者可能出現(xiàn)的突發(fā)事件做到有所準(zhǔn)備以保證其生命安全。Trautner等［17］在關(guān)于大腸桿菌HU2117覆蓋導(dǎo)尿管的報(bào)告上指出“對(duì)于一個(gè)免疫功能低下的患者來(lái)說(shuō)，無(wú)任何一種活性微生物可以百分之百無(wú)致病性?！?/p>

3.2 益生菌的廣泛應(yīng)用 益生菌可以增強(qiáng)和保持腸道的自然平衡。益生菌已作為非處方藥品廣泛應(yīng)用，包括酸奶和益生菌飲品。其地位僅類似于中草藥。目前，非處方益生菌被視為食品補(bǔ)充劑。這些類型的益生菌與臨床試驗(yàn)所應(yīng)用的益生菌制劑相比活性微生物含量低。益生菌作為多種慢性病的補(bǔ)充治療方法。在許多情況下，益生菌已在少數(shù)患者身上試驗(yàn)證明它安全、高效。在芬蘭、瑞典、丹麥、德國(guó)和捷克共和國(guó)，益生菌已在數(shù)千成人和嬰幼兒身上進(jìn)行了超過(guò)20年的觀察研究［18，19］。自1935年，益生菌發(fā)酵的飲品在日本已經(jīng)銷售［20］。把微生物應(yīng)用于醫(yī)療的想法應(yīng)經(jīng)存在很多年了。試驗(yàn)室研究和臨床試驗(yàn)中，適當(dāng)適量的使用微生物，可顯示良好的醫(yī)療效果。

3.3 替代策略研究的經(jīng)濟(jì)因素 尿路感染可被看作是一種最常見的社區(qū)獲得性、醫(yī)院獲得性、反復(fù)發(fā)作性的感染類型。在美國(guó)，每年用在尿路感染醫(yī)療保健上的費(fèi)用高達(dá)1.6億美元［21］。益生菌是一個(gè)潛在的，廉價(jià)的替代品，可避免由醫(yī)源性感染造成的巨額損失［22］。對(duì)于女性尤其是許多特殊疾病的患者來(lái)說(shuō)，脊髓受傷、神經(jīng)性膀胱以及長(zhǎng)期導(dǎo)尿的患者都存在著尿路感染問(wèn)題，且對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性，迫切需要一種可替代抗生素的預(yù)防性、經(jīng)濟(jì)性治療劑。

4 益生菌試驗(yàn)療效

4.1 益生菌在除尿路感染外其他疾病上的試驗(yàn)益生菌的調(diào)查和試驗(yàn)涵蓋了多種疾病，包括齲齒、扁桃體炎的預(yù)防和治療［23，24］;某些腸道疾病如急慢性腹瀉、腸道易激綜合癥、幽門螺桿菌感染，以及與藥物相關(guān)的免疫力低下患者的腹瀉［13］。但迄今為止，還沒有足夠數(shù)據(jù)支持垂?；颊呒爸匾中g(shù)使用益生菌療法?？股叵嚓P(guān)性艱難梭菌陽(yáng)性腹瀉對(duì)所有醫(yī)學(xué)?？苼?lái)說(shuō)是一個(gè)共同的難題，它同樣適用于泌尿科。因此，泌尿科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，不僅僅是特定的乳酸菌臨床制劑，某些市售益生菌制劑如益生菌飲品也可以有效的預(yù)防和治療這類腹瀉［5］。根據(jù)這些試驗(yàn)，益生菌可被明確用于急慢性腹瀉?？上驳氖牵谇傲邢侔┗颊叨喾N療法中，益生菌在防止輻射引起的腹瀉方面卓有成效［25］。

4.2 益生菌在尿路感染上的試驗(yàn)

4.2.1 膀胱灌注益生菌試驗(yàn) Darouiche等在神經(jīng)性膀胱障礙患者身上進(jìn)行了益生菌試用試驗(yàn)。對(duì)患者進(jìn)行膀胱良性大腸桿菌灌注術(shù)后，他們發(fā)現(xiàn)，在大腸桿菌聚集處，尿路感染率明顯降低。在同一組進(jìn)行導(dǎo)尿管涂有益生菌和導(dǎo)尿管涂有抑菌劑的對(duì)照試驗(yàn)。12名患有神經(jīng)性膀胱障礙的成年人導(dǎo)尿管涂有大腸桿菌HU2117，進(jìn)行為期28d的導(dǎo)尿，用這種方法，出現(xiàn)尿路感染癥候的比率由原先的每100個(gè)患者日平均2.72例減小為0.15例［9］。在女性，已對(duì)9位女性進(jìn)行了乳酸桿菌陰道栓劑試用。結(jié)果顯示，大腸桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果從 (5.0±1.60)減少到 (1.3±1.2)，在12個(gè)月以上的周期，P＜0.0007［26］。研究未報(bào)告任何嚴(yán)重副作用，但建議，嚴(yán)重免疫功能低下者必須謹(jǐn)慎使用。

4.2.2 口服益生菌試驗(yàn) 目前，在荷蘭，口服益生菌仍在試驗(yàn)階段 (NAPRUTI trial)，即試用口服益生菌不同菌株。在這樣一個(gè)在多個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的雙盲試驗(yàn)中，280個(gè)尿路感染的絕經(jīng)婦女隨機(jī)接受口服益生菌療法或標(biāo)準(zhǔn)抗生素的使用療法?；颊呓邮艹^(guò)15個(gè)月的治療。另一個(gè)在美國(guó)的試驗(yàn)調(diào)查了局部單一菌株卷曲乳桿菌 (Lactobacillus crispatus)益生菌的使用。這一單一試驗(yàn)僅僅調(diào)查了女性在絕經(jīng)前期的普通的尿路感染。100位女性患者進(jìn)行為期9個(gè)月的安慰劑或局部乳酸桿菌陰道膠囊治療。并不進(jìn)行絕經(jīng)前期與絕經(jīng)后期益生菌試驗(yàn)的對(duì)照。此外，益生菌并不被期望可完全根除感染，但可降低發(fā)生率，防止細(xì)菌耐藥性的發(fā)生。在這里，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不包括在尿路感染嚴(yán)重到何種程度需額外進(jìn)行益生菌治療，以及使用的注意事項(xiàng)。

4.2.3 益生菌試驗(yàn)用于膀胱癌治療 Hoesl和Altwein最近評(píng)估了益生菌療法對(duì)膀胱癌的影響［20］。除了卡介苗可作為膀胱癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn)，事實(shí)上，泌尿科醫(yī)生在臨床上已經(jīng)使用了很長(zhǎng)一段時(shí)間的微生物療法。因此，將其他微生物試驗(yàn)應(yīng)用于泌尿道疾病看起來(lái)非常合理。2002年，Ohashi等進(jìn)行了病例對(duì)照研究，即180位患者攝入一定量乳酸桿菌，以期這些微生物可阻止膀胱癌的惡化［27］。Hoesl和 Altwein及許多人都表示，相對(duì)于很多化療制劑，益生菌廉價(jià)，無(wú)毒，成為預(yù)防和治療癌癥的最理想制劑。

4.3 益生菌試驗(yàn)價(jià)值 益生菌被視為臨床研發(fā)的最強(qiáng)大的、可用來(lái)預(yù)防和治療慢性感染的替代品。鑒于患者的巨大負(fù)擔(dān)以及由尿路感染引起的科學(xué)和經(jīng)濟(jì)方面的問(wèn)題，益生菌的調(diào)查研究在患者利益和臨床研究方面具有潛在的、至關(guān)重要的價(jià)值。活性微生物試驗(yàn)和臨床研究開辟了一個(gè)重大的伴有大量的調(diào)查和試驗(yàn)的研究領(lǐng)域。幾乎沒有人了解人與正常菌群之間復(fù)雜的相互作用。從進(jìn)化的角度來(lái)看，活性微生物為人體提供了消化和免疫調(diào)節(jié)方面的重要功能。事實(shí)上人體不必非得開發(fā)這類功能，可以利用這些微生物菌體的代謝功能來(lái)調(diào)制我們自身生理機(jī)能［28］。人體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖的菌體約重1～2kg，它和肝臟具有同等重要的代謝功能。因?yàn)樽鳛橐嫔幕钚跃渫c人體內(nèi)正常菌落隔離開來(lái)，特定益生菌試驗(yàn)將有助于闡明這些細(xì)菌在人體生態(tài)系統(tǒng)的功能。從益生菌臨床試驗(yàn)獲取的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)可直接應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室研究并有助于臨床醫(yī)生今后的臨床學(xué)習(xí)。

人類對(duì)抗生素的負(fù)面影響一直有所忽略。益生菌試驗(yàn)的科學(xué)價(jià)值不僅可調(diào)查其在復(fù)發(fā)性感染的潛在用途，而且還遏制和治療其本身抗微生物化學(xué)療法的副作用。泌尿系統(tǒng)治療的主要目的在于防止尿路感染復(fù)發(fā)。對(duì)來(lái)源于人體內(nèi)的活性微生物的調(diào)查將會(huì)促進(jìn)尿路感染療法進(jìn)入預(yù)防醫(yī)學(xué)的新領(lǐng)域。

5 小結(jié)

迄今為止，還沒有足夠的數(shù)據(jù)支持益生菌在泌尿疾病如尿路感染，膀胱癌作為常規(guī)療法。但益生菌可替代或輔助性治療許多疾病。益生菌發(fā)酵法已應(yīng)用于許多產(chǎn)品，且沒有發(fā)現(xiàn)大的安全問(wèn)題。因此，很可能在臨床試驗(yàn)中僅僅針對(duì)性的使用某些微生物。益生菌大多來(lái)自于人體腸道菌落，是一個(gè)人類知之甚少的代謝器官。益生菌試驗(yàn)將有助于人們了解這個(gè)代謝器官，并用它來(lái)替代傳統(tǒng)的抗菌化療。益生菌有潛力進(jìn)一步預(yù)防和治療尿路感染。益生菌也有可能阻止癌癥的惡化和擴(kuò)散。

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