程荔春，范 青

脂質(zhì)體(Liposomes)由磷脂和膽固醇組成，具有類似生物膜的雙分子層結(jié)構(gòu)。1971年英國Rymen等開始將脂質(zhì)體作為藥物載體。由于脂質(zhì)體具有組織相容性、細(xì)胞親和性、靶向性和緩釋性等性質(zhì)［1］，所以脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)在抗腫瘤治療研究方面的應(yīng)用十分廣泛。目前，用脂質(zhì)體包裹的抗癌藥、新疫苗等已上市，如兩性霉素B脂質(zhì)體、阿霉素脂質(zhì)體、紫杉醇脂質(zhì)體和順鉑脂質(zhì)體等［2－6］。由于腫瘤細(xì)胞表面有很多生物分子和受體的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通細(xì)胞。所以，抗腫瘤主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)的研究也倍受研究者的關(guān)注。近年來，主動(dòng)靶向脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)已成為抗腫瘤藥物主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)中的研究熱點(diǎn)之一。主動(dòng)靶向脂質(zhì)體主要包括受體介導(dǎo)的脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、糖基修飾的脂質(zhì)體等。本文就近年來國內(nèi)外關(guān)于主動(dòng)靶向脂質(zhì)體在抗腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 免疫脂質(zhì)體

免疫脂質(zhì)體是在脂質(zhì)體表面上連接某種抗體，使其具有對(duì)靶細(xì)胞分子水平識(shí)別的能力，從而提高脂質(zhì)體的專一靶向性［7］。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)免疫脂質(zhì)體靶向于腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究。陳姝［8］等首先將米托蒽醌(DHAQ)用脂質(zhì)體包載，制備出米托蒽醌脂質(zhì)體(LEM)。再將LEM與粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM－CSF)耦聯(lián)形成米托蒽醌脂質(zhì)體GM－CSF耦聯(lián)物(LEM－GMCSF)。經(jīng) MTT 法檢測(cè) LEM－GM－CSF、LEM 及DHAQ對(duì)HL60/ADM細(xì)胞作用24 h的IC50分別為8.73、12.42、27.31μg/mL。作用 48 h 的 IC50分別為 0.62、8.25、12.44μg/mL。LEM－GM－CSF可特異地作用于細(xì)胞表面高表達(dá)GM－CSF受體的急性髓性白血病細(xì)胞，以提高DHAQ對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，同時(shí)減少對(duì)正常組織細(xì)胞的不良作用。因此，其有望成為良好的抗白血病藥物新劑型。

而 Feng 和 Tomizawa［9－10］等制備了既能靶向于靶細(xì)胞又能對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)的雙功能免疫脂質(zhì)體。此雙功能脂質(zhì)體將具有抗體親和力活性的蛋白質(zhì)A的模序與一種熒光染料(HPTS)連接，并將其包載于連接有抗表皮生長因子受體(EGFR)單克隆抗體(GLase－ZZ－His－mAb)的脂質(zhì)體中。而這種藥物脂質(zhì)體可有效地靶向于高表達(dá)變異EGFR(EGFRvIII)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。熒光鏡檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HPTS可被有效地傳遞到EGFRvIII高表達(dá)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的小鼠模型中，通過體內(nèi)生物熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，此免疫脂質(zhì)體對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有特殊的靶向。新的雙功能免疫脂質(zhì)體系統(tǒng)［11］在藥物傳遞系統(tǒng)和體內(nèi)藥效學(xué)中的應(yīng)用具有很的大發(fā)展前景。

有研究者已經(jīng)將免疫脂質(zhì)體應(yīng)用于逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的研究。葉果等［12］研究 MRK－16(抗p－gp蛋白抗體)修飾阿霉素免疫脂質(zhì)體與阿霉素脂質(zhì)體對(duì)非小細(xì)胞肺癌多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)作用。MTS檢測(cè)結(jié)果:MRK－16修飾阿霉素免疫脂質(zhì)體、阿霉素脂質(zhì)體逆轉(zhuǎn)指數(shù)分別為7.45、4.28。同時(shí)，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，6 h后阿霉素免疫脂質(zhì)體組細(xì)胞內(nèi)藥物濃度是阿霉素組的18.34倍，脂質(zhì)體組是阿霉素組的10.1倍。并且，MRK－16修飾的阿霉素免疫脂質(zhì)體并沒有增加阿霉素的敏感性，而是增加了耐藥腫瘤細(xì)胞內(nèi)阿霉素的濃度，從而提高了對(duì)耐藥腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。此研究表明，免疫脂質(zhì)體在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥方面具有重要意義。

2 糖基修飾的脂質(zhì)體

近幾年，糖類對(duì)靶向給藥載體的修飾受到研究人員的關(guān)注。藥物載體經(jīng)過糖類及其復(fù)合物修飾進(jìn)入體內(nèi)后，具有干擾糖蛋白之間相互作用的能力，能夠阻止細(xì)胞－細(xì)胞識(shí)別和吸附過程，有望實(shí)現(xiàn)真正意義上的惡變組織器官主動(dòng)靶向。文獻(xiàn)報(bào)道可以修飾脂質(zhì)體的糖類:半乳糖、殼聚糖、甘露聚糖、膠淀粉、支鏈淀粉和葡萄聚糖等。

為使藥物具有靶向肝細(xì)胞表面的作用，對(duì)脂質(zhì)體表面進(jìn)行糖基化修飾。修飾后的脂質(zhì)體可特異識(shí)別肝癌細(xì)胞表面的無唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)，靶向轉(zhuǎn)入肝癌細(xì)胞。姜華［13］等制備半乳糖衍生物修飾的去甲斑蝥酸鈉脂質(zhì)體，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，半乳糖衍生物修飾去甲斑蝥酸鈉脂質(zhì)體兼具主動(dòng)與被動(dòng)雙重靶向性，使更多的藥物濃集在肝臟。Díaz等［14］制備出半乳糖基鞘氨醇陽離子脂質(zhì)體包載維甲酸和葡萄糖基鞘氨醇陽離子脂質(zhì)體包載維甲酸。將兩種脂質(zhì)體作用于肝細(xì)胞HepG2細(xì)胞系，通過MTT法檢測(cè)出這兩種脂質(zhì)體能有效地將藥物轉(zhuǎn)入細(xì)胞，與單純脂質(zhì)體包載的維甲酸相比，具有更好的效果，但是兩種脂質(zhì)體之間并無差異。而將這兩種脂質(zhì)體作用于Hep3B肝癌細(xì)胞系，半乳糖脂質(zhì)體組的效果明顯高于葡萄糖組脂質(zhì)體，再次證明半乳糖基與ASGPR特異性結(jié)合。用糖基修飾脂質(zhì)體可使脂質(zhì)體很好地靶向于靶細(xì)胞，此種方法對(duì)于腫瘤靶向給藥具有很好的發(fā)展前景。

肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞上存在甘露糖受體。楊莉等［15］將甘露糖修飾于納米脂質(zhì)體包載(實(shí)驗(yàn)組)，并與無修飾的納米脂質(zhì)體包載EGFR、空白脂質(zhì)體及EGFR(對(duì)照組)進(jìn)行對(duì)比。ELISA和 Western Blotting檢測(cè)均顯示實(shí)驗(yàn)組小鼠血清有抗體產(chǎn)生，而且抗體滴度遠(yuǎn)大于其他對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組腫瘤體積明顯小于對(duì)照組(P＜0.05)。表明甘露糖修飾脂質(zhì)體對(duì)于靶向腫瘤細(xì)胞也具有很重要的意義。

3 受體介導(dǎo)的脂質(zhì)體

配體能特異性識(shí)別和結(jié)合相應(yīng)受體，并通過共價(jià)鍵或非共價(jià)鍵與藥物結(jié)合，能夠把藥物靶向于有相應(yīng)受體表達(dá)的細(xì)胞。配體－受體系統(tǒng)分為脂蛋白受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、細(xì)胞因子受體、凝集素受體，清道夫受體和葉酸受體。細(xì)胞因子受體分為:白介素受體、胰島素樣生長因子受體、表皮生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體等。

3.1 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體修飾的脂質(zhì)體 細(xì)胞膜上存在轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，此受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用可把鐵離子轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，此過程是一個(gè)正常的生理過程。但是轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞。因此，Suzuki等［16］用轉(zhuǎn)鐵蛋白連接PEG脂質(zhì)體包載奧沙利鉑(l－OHP)。通過轉(zhuǎn)鐵蛋白PEG修飾脂質(zhì)體，不僅使藥物靶向于腫瘤細(xì)胞，還增加了藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，使得被修飾的脂質(zhì)體更好地靶向于腫瘤細(xì)胞的表面。研究者對(duì)6周大的雄性BALB/c鼠尾靜脈注射轉(zhuǎn)鐵蛋白受 體－PEG脂質(zhì)體包載的l－OHP(l－OHP:5 mg/kg)，結(jié)果得出其抑制腫瘤的效果比PEG脂質(zhì)體、不加修飾的脂質(zhì)體及l(fā)－OHP溶液的效果好。

此外，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體脂質(zhì)體也可應(yīng)用于多藥耐藥的細(xì)胞中，研究發(fā)現(xiàn)其可在一定程度上改善多藥耐藥現(xiàn)象。Kobayashi等［17］制備了轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(Tf－R)脂質(zhì)體包載多柔比星(DOX)，作用于以P－糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株SBC－3/ADM 細(xì)胞。Tf－R 靶向的 EPC－脂質(zhì)體可有效傳遞被包載的多柔比星，而且可提高多柔比星對(duì)多藥耐藥細(xì)胞的毒性，這種作用比單獨(dú)使用DOX的效果高出3.5倍。共聚焦顯微鏡法和胞內(nèi)藥物濃度的檢測(cè)顯示靶向脂質(zhì)體可有效地將DOX傳遞到藥敏細(xì)胞或耐藥細(xì)胞內(nèi)，并且可濃集于他們的細(xì)胞核。結(jié)果說明，靶向DXR脂質(zhì)體可通過轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而將所包載的DXR釋放到細(xì)胞質(zhì)，對(duì)逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的治療起到一定的作用。

3.2 葉酸受體修飾的脂質(zhì)體 葉酸受體是一種包括α、β和γ 3種亞型的糖蛋白，葉酸受體在正常組織中的表達(dá)高度保守，其中葉酸受體只表達(dá)于特定上皮細(xì)胞。其余型葉酸大部分來源于上皮組織的惡性腫瘤，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等。在這些惡性腫瘤特別是卵巢癌細(xì)胞系中，葉酸受體都過度表達(dá)。Wang等［18］制備由殼聚糖(OQLCS)和膽固醇形成的葉酸－PEG高分子脂質(zhì)體(FPLs)。通過動(dòng)態(tài)光散射、熒光光譜學(xué)和透射電子顯微鏡研究表明，由于OQLCS的兩性特性和陽性電位差，使得OQLCS和膽固醇在水溶液中形成很小的瞳孔型空間(有效粒徑163.5 nm)和很窄的分布(多分散性0.108)。與傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比，高分子脂質(zhì)體在水溶液中具有更高的包封率。由于葉酸受體的介導(dǎo)，細(xì)胞內(nèi)攝取實(shí)驗(yàn)葉酸連接的FPLs與無葉酸相連的FPLs、傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比，其在人乳腺癌細(xì)胞系MCF－7細(xì)胞中顯現(xiàn)出更好的效果。Shmeeda等［19］制備了葉酸受體靶向脂質(zhì)體包載唑來膦酸(ZOL)。與阿霉素相比，葉酸靶向ZOL脂質(zhì)體在藥物敏感細(xì)胞中細(xì)胞毒性等同，而且在耐藥細(xì)胞中效果更好。并且研究證明，葉酸受體ZOL脂質(zhì)體可有效抑制腫瘤生長。Gabizon等［20］制備的葉酸靶向阿霉素脂質(zhì)體比無靶向的阿霉素脂質(zhì)體及阿霉素溶液細(xì)胞濃集效率顯著增高。通過以上結(jié)果表明，葉酸受體修飾的脂質(zhì)體能很好地靶向于葉酸受體高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，從而使藥物更好地濃集于腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

3.3 EGFR修飾的脂質(zhì)體 EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物的上皮細(xì)胞中，所有鱗癌細(xì)胞都有表達(dá)，65%以上的大細(xì)胞癌和腺癌也有過度表達(dá)。此外，EGFR與新生血管的形成、侵襲、轉(zhuǎn)移及抗凋亡有關(guān)。因此，在許多惡性腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、食管癌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤等)也都過度表達(dá)。Kim等［21］制備長循環(huán)pH敏感脂質(zhì)體(PSLs)連接EGFR 抗體(Ab－PSLs)，包載 2，2－二氟脫氧胞嘧啶核苷。將2，2－二氟脫氧胞嘧啶核苷的幾種形式(如溶液形式、長循環(huán)pH敏感脂質(zhì)體形式)及EGFR抗體長循環(huán)pH敏感脂質(zhì)體通過小鼠尾靜脈給藥，注射于種植A549細(xì)胞的小鼠體內(nèi)。結(jié)果表明，Ab－PSLs和葡萄糖電解質(zhì)合劑給藥組與其他給藥組相比，腫瘤體積生長較慢。定量化測(cè)定細(xì)胞凋亡指數(shù)發(fā)現(xiàn)，Ab－PSLs和葡萄糖電解質(zhì)合劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡，抑制腫瘤生長。

由于腫瘤細(xì)胞表面所含的受體種類和數(shù)目都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，所以近年來研究者已經(jīng)研制出大量不同類型的受體介導(dǎo)脂質(zhì)體靶向于腫瘤細(xì)胞的靶向脂質(zhì)體。Chen等［22］通過縮短重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子修飾的陽離子的脂質(zhì)體，增強(qiáng)腫瘤靶向藥物的給藥和治療效果。

4 多肽修飾的脂質(zhì)體

多肽分子連接脂質(zhì)體介導(dǎo)主動(dòng)靶向。與上述的受體分子相比，多肽分子具有相對(duì)分子量小、穩(wěn)定、制備簡(jiǎn)便且無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)。趙慧等［23］以甘氨酸－精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸－絲氨酸(GRGDs)五肽修飾的脂質(zhì)體作為紫杉醇的載體，羅丹明B體外細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GRGDs紫杉醇脂質(zhì)體對(duì)人卵巢癌 sKOV－3細(xì)胞和人乳腺癌MCF－7細(xì)胞的生長抑制作用均有增強(qiáng)，分別為普通紫杉醇長循環(huán)脂質(zhì)體的1.42倍和2.12倍。GRGDs五肽修飾的紫杉醇靶向脂質(zhì)體成功制備，將有利于體內(nèi)腫瘤的靶向治療效果。而Santos等［24］設(shè)計(jì)制得核酸的靶向脂質(zhì)體，此脂質(zhì)體用一個(gè)六肽作為靶向配位體，具有粒徑小、包封率高及可有效進(jìn)入小細(xì)胞肺癌(SCLC)細(xì)胞的特點(diǎn)。這樣可使核酸通過多肽介導(dǎo)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞漿中，最終使核酸在腫瘤細(xì)胞內(nèi)提供有效濃度，從而改善抗癌系統(tǒng)基因沉默治療無適當(dāng)給藥系統(tǒng)的狀況。多肽修飾的脂質(zhì)體不影響脂質(zhì)體的理化特征，但增強(qiáng)了脂質(zhì)體的靶向性，進(jìn)而增強(qiáng)了細(xì)胞毒性，為抗腫瘤治療提供了新的治療思路。

5 多靶點(diǎn)脂質(zhì)體

為了克服普通脂質(zhì)體的缺點(diǎn)，研究者對(duì)主動(dòng)靶向脂質(zhì)體做了大量研究。由于一個(gè)靶細(xì)胞有多個(gè)靶點(diǎn)，所以，研究者針對(duì)不同的靶細(xì)胞制備出多靶點(diǎn)脂質(zhì)體。這樣可使靶向脂質(zhì)體更加準(zhǔn)確地定位于靶細(xì)胞。Han等［25］研究多靶點(diǎn)脂質(zhì)體藥物人胃癌細(xì)胞AGS在體內(nèi)和體外的療效。研究者制得善得定－聚乙二醇(PEG)－脂質(zhì)體、精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸(RGD)－PEG－脂質(zhì)體及 RGD/善得定－PEG脂質(zhì)體包裹0.5μg/mL二氫丹參酮I，對(duì)AGS細(xì)胞作用24 h，三組進(jìn)行控制對(duì)照。MTT結(jié)果表明，多靶點(diǎn)RGD/善得定－PEG－脂質(zhì)體的抗腫瘤活性高出單靶向RGD－PEG脂質(zhì)體和善得定－PEG脂質(zhì)體。免疫組化用抗ki67和抗CD34顯示，在AGS腫瘤移植體上特異標(biāo)記靶向分子抗分裂和抗血管緊張素，預(yù)示多靶點(diǎn)脂質(zhì)體通過不同的細(xì)胞信號(hào)機(jī)制產(chǎn)生附加作用。并且，RGD/善得定－PEG－脂質(zhì)體包裹二氫丹參酮I增強(qiáng)抗腫瘤活性、抑制胃癌細(xì)胞而無總體毒性。通過體內(nèi)體外研究結(jié)果表明，多靶點(diǎn)脂質(zhì)體藥物具有臨床應(yīng)用的潛力。

大量的研究證明，主動(dòng)靶向脂質(zhì)體與傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比，可明顯增強(qiáng)藥物對(duì)靶細(xì)胞的治療效果。并且由于長循環(huán)脂質(zhì)體的不斷發(fā)展［Han等［26］研制了蜂巢狀包裹脂質(zhì)體(CPILs)，其在血液系統(tǒng)中的循環(huán)半衰期大約分別是傳統(tǒng)脂質(zhì)體及PEG修飾脂質(zhì)體的14倍和2倍］，各種主動(dòng)靶向分子都與長循環(huán)分子結(jié)合修飾脂質(zhì)體，這樣可使主動(dòng)靶向脂質(zhì)體更好地靶向于靶細(xì)胞。但是，目前由于此類藥物在體內(nèi)的半衰期短及肝毒性大等不足尚未克服。因此，期待通過科研工作者的大量研究，開發(fā)出更好的主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)，從而為抗腫瘤治療提供更有效的臨床用藥途徑。

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