劉俊麗 史寶海

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016； 2. 泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000)

隨著新生兒重癥監(jiān)護病房的普遍建立、應(yīng)用以及醫(yī)療水平的提高,早產(chǎn)兒的存活率大大提高,尤其是極低體重兒存活率的提高,使得各種遠期并發(fā)癥如支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的發(fā)生率有增加趨勢。BPD在出生體重﹤1500 g 的早產(chǎn)兒發(fā)生率為54%，在出生體重﹤1000 g 的早產(chǎn)兒發(fā)生率為30%[1]。BPD的主要臨床表現(xiàn)為患兒長期依賴吸氧，在原發(fā)病基本改善后患兒仍需要機械通氣和吸氧，反復(fù)發(fā)生不易控制的肺部感染，肺功能指標(biāo)明顯下降，部分病例并發(fā)肺動脈高壓和心力衰竭。重癥病例常需要機械通氣或吸氧數(shù)月甚至數(shù)年，病死率較高，存活者生長發(fā)育受到影響。因此，BPD發(fā)病機制的研究及尋求早期診斷、有效地預(yù)防和治療方法是當(dāng)今國內(nèi)研究的熱點。

1 概 念

1967 年Northway 等[3]首次提出BPD的概念,指出BPD是指生后第1天至少機械通氣3天, 發(fā)展為慢性呼吸窘迫, 需要持續(xù)吸氧超過28天才能維持氧分壓大于50 mmHg, 胸片持續(xù)存在條索狀的密度增高影和不規(guī)則透亮區(qū)域。近年來隨著新生兒重癥監(jiān)護水平的提高、肺泡表面活性物質(zhì)的應(yīng)用和輔助通氣技術(shù)的改善,部分患兒在出生時可缺乏嚴重呼吸窘迫綜合征癥狀或癥狀較輕,但出生后1周內(nèi)其對氧和輔助通氣的需求逐漸增加,此類BPD被稱為“新型BPD”[2]?！靶滦虰PD”指出“肺泡發(fā)育障礙”在BPD發(fā)病機制中占有重要作用，即BPD的發(fā)生與肺組織從囊泡期向肺泡期發(fā)育受阻或停滯有關(guān)，可理解為在正常肺發(fā)育過程中，外界損傷出現(xiàn)導(dǎo)致的肺發(fā)育受阻或異常修復(fù)。

2001 年美國多家國立衛(wèi)生研究機構(gòu)(NICHD/ NHLBI/ ORD) 聯(lián)合BPD 研究組發(fā)布了新的BPD定義和診斷標(biāo)準[1]。

2 病 理

傳統(tǒng) BPD 的病變包括局灶性肺間質(zhì)增生，纖維化和肺氣腫并存，肺功能嚴重受損和并發(fā)肺動脈高壓。在表面活性物質(zhì)替代療法和低創(chuàng)性輔助通氣技術(shù)廣泛臨床應(yīng)用后,BPD患者肺部損傷明顯減輕，肺纖維化程度減輕。大量動物模型和臨床標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)肺泡化過程受抑制，肺泡數(shù)減少、體積增大及肺泡結(jié)構(gòu)簡單化，肺上皮細胞受損和肺纖維化,同時伴肺內(nèi)毛細血管系統(tǒng)發(fā)育不良[1，3-8]，提示支氣管肺發(fā)育不良(BPD) 是由于發(fā)育不成熟等多種因素共同作用下致肺泡和肺內(nèi)血管發(fā)育不良的一種慢性肺疾患。

3 機 制

支氣管肺發(fā)育不良的病因十分復(fù)雜，目前認為主要與母親患絨毛膜羊膜炎、宮內(nèi)感染，早產(chǎn)、極低出身體重、肺部感染、肺出血、氧療通氣有關(guān)。胎齡越小，出生體重越低，支氣管肺發(fā)育不良發(fā)病率越高。研究顯示，以上多種因素致肺血管發(fā)育不良是支氣管發(fā)育不良發(fā)生的關(guān)鍵，因此，減少或調(diào)節(jié)肺血管發(fā)育不良的措施有助于防治支氣管發(fā)育不良。

3.1 CD105是新生血管的標(biāo)志

越來越多的研究顯示，在肺發(fā)育過程中，肺血管積極促進肺泡的生長發(fā)育并維持整個產(chǎn)后肺泡結(jié)構(gòu)。正常肺發(fā)育發(fā)生于相對缺氧狀態(tài)下[9]，其環(huán)境有利于器官和血管的形成[10-11]。缺氧誘導(dǎo)Flt-1表達，并刺激 VEGF 和 CD105 的表達，致發(fā)育中肺新生血管形成[11-12]。

新生血管形成是一個復(fù)雜的過程,包括多種生長因子、細胞因子、蛋白水解酶、變性改變和Bruch膜損傷等的參與[13],且牽涉到細胞外基質(zhì)的重建、內(nèi)皮細胞的移行和增生過程[14-16]。血管內(nèi)皮細胞形成小管樣結(jié)構(gòu)是新生血管的必然過程,血管管腔形成是一個多步驟的過程,包括細胞粘附、遷移、分化和生長。I型出血性毛細血管擴張癥( HHT1 ) 是一種多系統(tǒng)血管發(fā)育不良及反復(fù)出血的常染色體顯性遺傳病。Bourdeau等[17]研究發(fā)現(xiàn)，CD105基因編碼區(qū)突變將導(dǎo)致遺傳性出血性毛細血管擴張，CD105 基因缺陷的小鼠表現(xiàn)遺傳性出血性毛細血管擴張癥的各種臨床癥狀(血管功能失調(diào)、反復(fù)出血、動靜脈瘺)。Li等[18]發(fā)現(xiàn)拮抗CD105的抗體在降低臍靜脈內(nèi)皮細胞( HUVEC) CD105表達的同時,能提高TGF-β1對內(nèi)皮細胞增殖與遷移的抑制作用。研究[19]發(fā)現(xiàn),CD105基因敲除的裸鼠在妊娠10～11 天死于脈管發(fā)育不全。在炎癥、皮膚損傷的情況下,CD105的上調(diào)表達亦提示CD105 與新生血管形成有密切關(guān)系[20]。研究均表明, CD105在血管生成中是必需的。

高濃度氧療通氣是促血管增生的一個重要原因，是引發(fā)肺損傷(BPD)的一個重要因素。傳統(tǒng)的支氣管肺發(fā)育不良或似支氣管肺發(fā)育不良動物模型主要集中于VEGF和 Ang-1 及其各自受體的研究，在BPD胚胎狒狒模型中VEGF及其受體Flt-1顯著降低[8]。Bhatt等[5]報道，氧療通氣組嬰兒肺內(nèi)VEGF和 Ang-1及其各自的受體Flt-1 和 TIE-2 的水平顯著低于對照組。VEGF在NRDS/BPD早產(chǎn)兒肺灌洗液中也呈較低表達[21]。 但其他研究發(fā)現(xiàn)VEGF在早產(chǎn)兒肺灌洗液中的表達水平與BPD的發(fā)展的危險程度無關(guān)[22-23]。

CD105在血管內(nèi)皮細胞增殖活躍的新生組織中高表達如新生、炎性組織及惡性腫瘤邊緣[24]，除此之外,在選擇性非CD105細胞如足月胎盤的合體滋養(yǎng)層細胞、間質(zhì)細胞、間充質(zhì)細胞(成纖維細胞和血管平滑肌細胞)[25]和有核紅細胞上弱表達。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的皮損病變中,內(nèi)皮細胞的 CD105升高,而在其周圍正常的皮膚組織表達水平一般。值得一提的是,在內(nèi)皮細胞的惡性腫瘤中(血管肉瘤),CD105的表達水平增高,但在內(nèi)皮細胞的良性腫瘤中(血管瘤)卻無此現(xiàn)象。當(dāng)組織發(fā)生了病理性損傷時,特別是炎癥,內(nèi)皮細胞上的相應(yīng)抗原表達就會顯著升高,且不是由于炎癥遞質(zhì)引起的。甚至在肉芽組織中,CD105 的表達也非常顯著,這是由于大量的內(nèi)皮細胞增生的結(jié)果。CD105的表達且與增殖指標(biāo)cyclin A 和 Ki-67的表達部位一致, 說明CD105的表達與細胞周期有關(guān), 能準確反映內(nèi)皮細胞的增殖狀態(tài)[26]。與其它指標(biāo)(vWF,CD34,CD31)相比, CD105更能準確反映內(nèi)皮細胞的增殖狀態(tài),是目前衡量內(nèi)皮細胞增殖狀態(tài)較準確的指標(biāo)，因此，它被認為是血管生成功能強大的新標(biāo)志。

3.2 CD105的結(jié)構(gòu)與功能

1985年, Quackenbush EJ等應(yīng)用從鼠非-B非-T急性淋巴細胞性白血病細胞中獲得的單克隆抗體(44G4-Mab)對前-B淋巴細胞白血病細胞系 HOON 進行研究, 發(fā)現(xiàn)了主要定位于各組織血管內(nèi)皮細胞上的 endoglin。在第五屆有關(guān)人類白細胞分化抗原的國際協(xié)作組會議上, 人們應(yīng)用單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法, 將識別endoglin的來自不同實驗室的Mab歸為一個分化群, 編號為 CD105。在許多場合下, Mab及其所識別的相應(yīng)抗原都用同一個CD序號, 所以 endoglin又稱為 CD105[27]。

CD105是轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β輔助受體，被稱為是新興的調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞TGF-β信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵成分[28-29]，對間質(zhì)細胞的分化、 胚胎血管的形成以及腫瘤的生長、 轉(zhuǎn)移都有著重要的作用[30-31]。CD105是一種與TGF-β1和TGF-β3相結(jié)合的同型二聚體的膜結(jié)合性糖蛋白，分子量180 kDa，由兩個單體通過二硫鍵連接而成，其中每個多肽鏈的相對分子質(zhì)量都約為9.5萬, 因此在還原后電泳中才不會出現(xiàn)2條條帶，編碼基因位于9號染色體長臂(9q34-qter)，是內(nèi)皮細胞膜上第一個被檢測到的含有精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸(arginine-lycine-spartic acid, RGD)三肽序列的糖蛋白。RGD肽存在于纖維結(jié)合素、血漿糖蛋白、von Willebrand Factor( vWF)和Ⅰ型膠原等細胞外基質(zhì)、被細胞表面的黏合素分子識別的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)中[32]。CD105 主要存在于內(nèi)皮細胞表面,即內(nèi)皮細胞的血管腔面一側(cè)。高倍顯微鏡觀測免疫組化結(jié)果顯示,在內(nèi)皮細胞管腔面胞膜下方的小囊泡上亦有著色,說明抗體可以被胞吞作用攝入胞內(nèi)。通常,管徑小一些的血管和毛細血管內(nèi)皮細胞著色要深于管徑大的血管內(nèi)皮細胞。人類、豬和鼠的 CD105 蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)約有72 %的區(qū)域結(jié)構(gòu)相同。CD105中最保守的區(qū)域位于跨膜區(qū)和細胞內(nèi)部分 ,其保守程度可高達95 %。在相對不保守的細胞外部分的 445～477 位點之間,這三個物種的 CD105 蛋白質(zhì)序列相似性卻高達93 %;在保守的細胞內(nèi)部分,CD105 含有豐富的絲氨酸和蘇氨酸殘基。鼠類 CD105表達的細胞也與人類相似且抗鼠 CD105 抗體可以強烈且高特異性與結(jié)締組織基質(zhì)細胞發(fā)生反應(yīng)。CD105 存在部位和鼠體內(nèi)的 TGF-β1 的分布位置相關(guān),說明CD105 的分布與其功能密切相聯(lián)系。

3.3 CD105在早產(chǎn)兒BPD中的表達情況

現(xiàn)已證明CD105在短期(BPD高風(fēng)險)和長期(已確定BPD)氧療通氣的早產(chǎn)兒肺標(biāo)本中表達，短期通氣組其mRNA及蛋白水平顯著高于同齡對照組，且在確定為BPD的患兒中CD105的mRNA及蛋白水平隨通氣時間而增高[33]。根據(jù)人們以往的報告和BPD相似動物模型，已證明VEGF和Ang-1及其各自的受體，F(xiàn)lt-1和TIE- 2在肺內(nèi)的水平顯著低于通氣嬰兒[21，5，8]。短期的肺氧療通氣中，VEGF和Ang-1下調(diào)，CD105上調(diào)，表明 CD105 可能是重要的通氣誘導(dǎo)血管重塑的重要血管生長因子。CD105通過調(diào)節(jié)TGF-β/激活素受體樣激酶-1 (ALK1) 和TGF-β/激活素受體樣激酶-5 (ALK5)信號傳導(dǎo)途徑，以抑制抑制性TGF-β信號傳達，刺激內(nèi)皮增殖[18，28-29，34-35]。

實體形態(tài)學(xué)及內(nèi)皮細胞增殖技術(shù)分析早產(chǎn)兒肺微血管的生長動力學(xué)顯示，早產(chǎn)兒氧療通氣的肺微血管顯著擴大，而不是生長停滯，至少部分內(nèi)皮細胞在產(chǎn)后早期活躍增殖[6]。雖然早產(chǎn)兒肺微血管氧療通氣數(shù)量幾乎是正常的，但機械通氣與年齡相當(dāng)?shù)姆菣C械通氣早產(chǎn)兒相比，血管形成顯著異常[5-7]。妊娠36～40周是肺泡間質(zhì)形成的第二次高峰，正常肺泡隔的微血管以廣泛的毛細血管發(fā)芽的形式形成，而長期氧療通氣早產(chǎn)兒校正胎齡(36～40周)的微血管以持續(xù)的雙毛細血管和原始的無分支血管為特征，仍保留了小管/囊狀肺的血管模式。已研究表明，早產(chǎn)兒肺實質(zhì)微血管末端擴張程度幾乎與氧療通氣的氣體交換成比例顯著增長。雖然數(shù)量幾乎正常，但顯示氧療通氣肺微血管無血管分支結(jié)構(gòu)，暗示血管新生出現(xiàn)故障[6]。

CD105在體內(nèi)的過表達對毛細血管生長模式的影響至今未知。已證明，CD105 調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)包括纖維連接蛋白，膠原蛋白，纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑-1，基膜聚糖[36-39]各個組成部分的表達，被視為細胞基質(zhì)移行的關(guān)鍵。在小鼠成纖維細胞培養(yǎng)中， CD105 過表達改變了細胞的形態(tài)、遷移、細胞間群的形成并調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，此研究表明， CD105 可能對細胞遷移和細胞外基質(zhì)重塑尤毛細管出芽至關(guān)重要 ，已確定CD105上調(diào)可致BPD無分支血管結(jié)構(gòu)。

CD105是一種同型二聚體的膜結(jié)合性糖蛋白，有兩種不同結(jié)構(gòu)形式:L-CD105 和 S-CD105，兩者的區(qū)別在于胞質(zhì)尾部氨基酸組成不同。L-CD105包含633個氨基酸,在胞質(zhì)尾部殘余47個氨基酸;而S-CD105包含600個氨基酸，在胞質(zhì)尾部殘余14個氨基酸[40]。在已確定有同樣的L-和S-CD105異體的小鼠組織中，S-CD105 被認為抗血管生成，L-CD105 被認為促血管形成[41]。氧療通氣早產(chǎn)兒肺中CD105表達上調(diào)促血管生成的凈效應(yīng)仍需進一步研究。CD105是調(diào)節(jié)細胞骨架結(jié)構(gòu)的肌動蛋白,在內(nèi)皮細胞中高表達，而肌動蛋白絲調(diào)節(jié)血管生成與血管通透性，氧療通氣早產(chǎn)兒肺中CD105 的上調(diào)很可能調(diào)節(jié)其血管的通透性，而間質(zhì)水腫是早期BPD的一種形態(tài)學(xué)標(biāo)志[6]。

在氧療通氣早產(chǎn)兒肺中 CD105 的過表達仍不清楚。因缺氧和轉(zhuǎn)化生長因子-β1，誘導(dǎo)CD105的蛋白、mRNA及啟動子活性水平在轉(zhuǎn)錄水平上表達上調(diào)。雖然缺氧在BPD相關(guān)CD105上調(diào)中起有重要作用，其他因素如氧中毒、感染/炎癥、糖皮質(zhì)激素、機械損傷對BPD的影響仍不能排除。需要強調(diào)的是，氧療通氣未被視為CD105上調(diào)或BPD的唯一或主要的原因。

總之，關(guān)于肺血管發(fā)育不良的成因研究很多, 但尚未定論, 為了更好地預(yù)防和治療新生兒慢性肺疾病, 我們需要密切關(guān)注CD105的研究進展，為BPD 防治找到更有效、副反應(yīng)小的防治方案。

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