王繼貴

(中南大學湘雅二醫(yī)院，湖南 長沙 410011)

急性腎損傷 (AKI)以前稱之為急性腎衰竭(ARF)。ARF是一個普通的術(shù)語，用于突然的和持續(xù)的腎功能下降，導致氮化物(尿素和肌酐)以及非氮廢物潴留。直到最近，尚無ARF的明確定義，在2001年，急性透析質(zhì)量創(chuàng)始(ADQI)工作小組發(fā)現(xiàn)在文獻中有30多個ARF的定義被使用，其標準變動很大[1]，對診斷、治療及學術(shù)交流帶來很大的混亂，AKI一致定義的發(fā)展是一個緊要的問題，已建議用AKI術(shù)語代替ARF作為續(xù)發(fā)于損傷所致急性腎功能下降。

為了滿足定義一致、AKI的早期檢測及嚴重性分級的需要，ADQI小組[2]發(fā)展了一個RIFLE分類系統(tǒng)(Risk-Injury-Failure-Loss-End-stage kidney disease)即危險性-損傷-衰竭-喪失-終末期腎病(ESKD)，前三個代表嚴重性水平，后兩個是后果標準。為了進一步地精練AKI的定義，創(chuàng)立了急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)，該網(wǎng)絡(luò)提出了一個修訂的RIFLE分類文本，即通常所說的AKIN標準[3]。Lopes等[4]報告。AKIN標準改善了檢測AKI的敏感度。這里主要介紹AKI早期檢測方面的進展。

1 對AKI的現(xiàn)代認識

在全世界，AKI的病原學是變動不定的。在發(fā)展中國家，AKI是年輕對象的一種疾病，急性腎小球腎炎、熱帶傳染病(主要是瘧疾和鉤端螺旋體病)、環(huán)境劑以及蛇咬傷是發(fā)展中國家常見的原因[5]。在發(fā)達國家，AKI在年長的人中常見，且醫(yī)院獲得的原因占主要的，膿毒性休克是最普通的原因(占47.5%)、手術(shù)后AKI(34%)、心源性休克(27%)、低血容量(26%)和藥物影響(19%)，在許多病例中涉及一個以上的因素[5]。

患AKI的病人導致住院時間延長、醫(yī)療費用增加及死亡率上升等后果。隨著AKI的嚴重性增加，死亡率逐步上升。一項多中心[6]評價RIFLE標準顯示：有危險因素者(R級)死亡率為17.9%，有損傷者(I級)為27.7%，有衰竭者(F級)為33.2%。

迄今為止，AKI的機制從病理生理學角度來看，可能是由于缺血、毒素或一個以上因素起部分伴隨作用產(chǎn)生的膿毒病所致，認為腎血管和小管部份紊亂導致AKI時腎小球濾過率顯著降低。血管事件包括嚴重的和持續(xù)的外髓質(zhì)區(qū)段腎血管收縮和充血，腎血管收縮減少腎血流大約50%。小管事件包括小管阻塞、后滲漏。病理學上，小管細胞凋亡或小管細胞機能紊亂比小管壞死更常見。

2 急性腎損傷的早期檢測

在最近幾十年，藉助于一組生物標志物的幫助，如肌鈣蛋白等，使急性冠脈綜合征病人的臨床后果得以改善。在AKI時，缺乏一組類似的生物標志物，在改善臨床后果方面是一個主要的障礙。雖然血清肌酐水平傳統(tǒng)的用來診斷AKI，在腎功能急性改變時，它是一個不敏感和不可靠的生物標志物，在腎功能喪失一半之前，血清肌酐水平不會增加。在慢性腎病(CKD)的病人中用于檢測腎機能紊亂它還是有用的[7]。在發(fā)展較新的預防策略用于AKI時，缺乏一個早期的標志物已是一個最大的障礙[8]。最近，人類研究已確立在改善腎機能紊亂時，需要定時干預，迫切需要較新的生物標志物。任何細胞損傷通常都經(jīng)歷這種過程，即損傷通過誘導分子修飾開始，隨后發(fā)展成細胞損害，細胞開始產(chǎn)生損傷標志物，隨后發(fā)生臨床綜合征。假定生物鐘(生物標志物的表達)總是先于臨床鐘，生物鐘代表進展到臨床綜合征的一個較早階段[9]。因此，檢測生物標志物對于早期干預的機會可以提供更多的需要信息。新的AKI生物標志物在促進早期診斷、指導靶向干預及監(jiān)測疾病進展和轉(zhuǎn)歸中可能是有用的[10]。AKI理想的生物標志物應滿足下列要求：(1)廉價，非侵襲性試驗；(2)在易得的樣本(血清或尿)中容易檢測，(3)能早期檢測，對AKI高度敏感和特異；(4)測定迅速和可靠；(5)能夠洞察病原學、危害的特性及持續(xù)時間；(6)除是功能標志物外，亦是損傷標志物；(7)能預測AKI的嚴重性和可逆性；(8)可幫助監(jiān)測干預過程和反應；(9)不受其他生物變異的影響。

3 正在顯現(xiàn)的AKI新的生物標志物

最近幾年，AKI生物標志物的研究已成為一個熱門課題，最近的報告已提出許多生物標志物用作AKI的早期檢測。下面就幾個有希望的生物標志物當前研究的結(jié)果作一個介紹。

3.1 胱抑素C 胱抑素C(Cystatin C,Cys C)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由所有的有核細胞合成，并以相當恒定的速率釋放入血液。它可通過腎小球自由濾過，由近曲小管完全重吸收，且不被分泌[11]。與血清肌酐不同，Cys C的水平不受性別、年齡、種族或肌肉質(zhì)量的影響。Herget-Rosenthal等[12]報告在85例有高度危險發(fā)展成AKI的危急病人中，用血清Cys C檢測AKI，比用血清肌酐與RIFLE分類檢測AKI幾乎早兩天。Koyner等[13]報告在成人心胸手術(shù)的病人中，發(fā)現(xiàn)尿Cys C是一個很有希望的AKI早期生物標志物(手術(shù)后6h內(nèi))。郝建軍報告[14]：血清胱抑素C是糖尿病功能損害的早期標志物，其檢出率高于血清尿素和肌酐，對腎損傷早期診斷和治療及療效觀察有重要價值。

3.2 白介素-18(Interleukin-18,IL-18)IL-18是一種炎癥前細胞因子，在近曲小管中被誘導和裂解，AKI后尿中很容易測定。Parikh等[15]報告在成人呼吸窘迫綜合征病人研究中，發(fā)現(xiàn)尿IL-18是AKI的一個早期診斷標志物，且是死亡率的一個獨立預測指征。Parikh等在對經(jīng)受心臟手術(shù)病人的另一項研究中[16]，發(fā)現(xiàn)在心肺分流(CPB)術(shù)后6h，尿IL-18水平增加，峰值在12h；而用肌酐標準，2d后病人才診斷有 AKI。

3.3 腎損傷分子-1(Kidney injurymolecule-1，KIM-1)KIM-1是一種跨膜蛋白質(zhì)，在動物模型中發(fā)現(xiàn)近曲小管對缺血或中毒性AKI反應時，它顯著過表達。在急性腎小管壞死病人的腎活檢樣本中，發(fā)現(xiàn)在近曲小管細胞中KIM-1高度表達。Vaidya等[17]報告在一項經(jīng)受心臟手術(shù)的40例兒童研究中，發(fā)現(xiàn)在12h時，尿KIM-1水平顯著增加，用于預測AKI、ROC曲線下面積(AUC)為0.83。Liangos等[18]在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)尿KIM-1同尿N-乙酰β-(D)-氨基葡萄糖苷酶 (NAG)是AKI時腎替代療法 (renal replacement therapy,RRT)和死亡率的一個預測指征。

3.4 中性粒細胞白明膠酶相關(guān)的脂鈣蛋白(Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin,NGAL)在所有正在顯露的AKI生物標志物中，NGAL是最有希望的[19]，它是脂鈣蛋白家族中的一種蛋白質(zhì)，由8個β-股178個氨基酸組成，分子量25kDa，形成一個β-園柱狀封閉的萼，萼結(jié)合和運輸?shù)头肿恿课镔|(zhì)。人體內(nèi)NGAL主要以單體形式存在，少數(shù)以二聚體或三聚體形式出現(xiàn)。NGAL被中性粒細胞及其他上皮細胞表達，是一種結(jié)合鐵載體(小的攜帶鐵的分子)，可介導鐵的運輸[20]。

NGAL用于診斷AKI有很高的敏感度和特異性。Nickolas等[21]最近發(fā)表的一項研究顯示：在急診室635例病人中，單一次測定尿NGAL(uNGAL)，診斷AKI的敏感度為90%，特異性為99%。此外，uNGAL水平還可幫助區(qū)分AKI同肌酐升高的其他疾病(如腎前氮血癥和慢性腎病)。Makris等[22]在危急多創(chuàng)傷病人的一項研究中，發(fā)現(xiàn)uNGAL是AKI的一個早期可靠的標志物。

NGAL除用于AKI的早期診斷外，還可用于危險性分層和預后。Dent等[23]在兒童心臟手術(shù)的一項研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后2h血漿NGAL(pNGAL)水平能可靠地預測AKI持續(xù)時間及住院時間長短，而12h pNGAL水平可預測死亡率。Bennett等[24]研究了196例兒童經(jīng)受CPB手術(shù)尿中NGAL的變化，發(fā)現(xiàn)99例病人(51%)發(fā)生了AKI，CPB術(shù)后2h內(nèi)uNGAL水平增加了15倍，4和6h時增加了25倍；相反，用血清肌酐診斷AKI，在CPB后延誤了2～3天。用2h uNGAL測定，用界值100ng/ml，ROC曲線下面積為0.95，敏感度為82%，特異性為90%。CPB后2h uNGAC水平同AKI嚴重性和持續(xù)時間、住院時間、透析需要及死亡率相關(guān)。在CPB后尿NGAL是AKI嚴重性的一個早期預測標志物。

綜上所述，最近的研究已經(jīng)提出許多生物標志物用于AKI的早期檢測，所有生物標志物中，NGAL顯示是最有希望的，有可能相當于急性冠脈綜合征時的肌鈣蛋白，它能同其他新的生物標志物 (如Cyc、KIM-1、IL-18)聯(lián)合使用，在將來，它們可以代表“腎組”監(jiān)測這些標志物的表達可以早期診斷AKI，對區(qū)分各種類型損傷可以有潛在的幫助，提供關(guān)于損傷持續(xù)時間、預測臨床后果，幫助監(jiān)測治療反應。目前，這些生物標志物只在小型研究和特殊臨床情況下使用，將來要在大量人群多個臨床情況下進行研究，可以證實這些生物標志物的臨床用途、推動臨床診斷、治療水平的提高。

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