潘凌霄，葉熹罡，鄭文博，陳 倫

(廣州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院乳腺外科，廣州 廣東 510120)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤[1]。近年來，乳腺癌的發(fā)病率呈不斷上升的趨勢，而死亡率卻有所下降，這主要得益于早期的診斷及有效的綜合治療(手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等)。其中，內(nèi)分泌治療以其適用患者的比例較高，療效較確切，毒副反應(yīng)較輕，費(fèi)用相對較低廉以及患者依從性較好等特點(diǎn)已成為乳腺癌綜合治療的重要手段之一。

1 內(nèi)分泌藥物

1.1 適應(yīng)人群 內(nèi)分泌治療通過降低體內(nèi)雌激素水平或阻止雌激素作用于靶細(xì)胞的各個(gè)環(huán)節(jié)，達(dá)到抑制或阻止癌細(xì)胞增殖生長的目的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約2/3的乳腺癌患者腫瘤組織的雌激素受體(Estrogen receptor，ER)和/或孕激素受體(Progesterone receptor，PR)表達(dá)陽性，且腫瘤組織中的雌激素表達(dá)水平往往高于正常乳腺組織[2-3]，這部分患者可考慮予內(nèi)分泌治療。

1.2 絕經(jīng)后患者的用藥選擇 隨著20世紀(jì)90年代第3代高選擇性芳香化酶抑制劑(Aromatase inhibitor,AI)：來曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)和依西美坦(Exemestane)的問世，其已成為近10余年來乳腺癌內(nèi)分泌治療研究的熱點(diǎn)。其中阿那曲唑和來曲唑能可逆性與芳香化酶結(jié)合，屬Ⅱ型非甾體類芳香化酶抑制劑；依西美坦則不可逆性與芳香化酶結(jié)合，屬Ⅰ型甾體類芳香化酶抑制劑。絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的雌激素主要依靠外周雄激素(主要來自腎上腺)的轉(zhuǎn)化，AI通過抑制和滅活腎上腺、肝、脂肪等組織中的芳香化酶，降低體內(nèi)雌激素水平。因此，AI主要適用于激素受體陽性、絕經(jīng)后或已接受卵巢去勢治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者。過往，三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)曾作為絕經(jīng)前及絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，隨著國際上多個(gè)著名的多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究(ATAC試驗(yàn)[4]、BIG1-98試驗(yàn)[5]、MA-17試驗(yàn)[6]等)的完成或接近完成，綜合后得出以下結(jié)論：單用阿那曲唑或來曲唑5年較單用TAM 5年的無病生存率進(jìn)一步提高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；絕經(jīng)后乳腺癌患者在不同階段加用阿那曲唑或來曲唑的療效優(yōu)于單用TAM 5年，單用TAM 5年后繼續(xù)使用來曲唑能進(jìn)一步減少腫瘤復(fù)發(fā)或發(fā)生對側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。2010年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(The national comprehensive cancer network，NCCN)臨床實(shí)踐指南中關(guān)于絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療的描述為：直接使用AI 5年；使用TAM若干年后改用AI數(shù)年；若有AI禁忌證，或拒絕接受AI，或不能耐受AI，可服用TAM 5年。此外，近年來關(guān)于不同的第3代Ⅱ型AI相互比較的臨床研究發(fā)現(xiàn)：來曲唑和阿那曲唑在療效(無病生存率、無進(jìn)展生存率、總生存率)及藥物不良反應(yīng)等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7-8]。

1.3 第3代AI對骨代謝的影響 然而，絕經(jīng)后婦女由于體內(nèi)雌激素水平低下，多存在不同程度的生理性骨質(zhì)流失，長期應(yīng)用第3代AI勢必會(huì)進(jìn)一步對骨質(zhì)代謝產(chǎn)生負(fù)面影響[9]。上述研究亦指出：阿那曲唑或來曲唑較TAM可輕度增加關(guān)節(jié)痛、骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4-6]。ATAC試驗(yàn)中關(guān)于骨代謝亞組的研究發(fā)現(xiàn)，服用阿那曲唑5年后腰椎和總髖骨骨密度(Bone mineral density，BMD)水平較用藥前分別下降6.1%和7.2%[10]。此外，有研究還發(fā)現(xiàn)，服用阿那曲唑或來曲唑5年后骨折發(fā)生率為8.6%～11%[11-12]。同時(shí)，骨骼是乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移最常累及的部位之一，約70%的晚期乳腺癌患者最終會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[13]。骨轉(zhuǎn)移治療棘手且轉(zhuǎn)移后患者的5年生存率約為64%[14]。骨轉(zhuǎn)移引起的病理性骨折亦可增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，對于絕經(jīng)后接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，除了應(yīng)關(guān)注藥物對骨質(zhì)代謝產(chǎn)生的影響以外，還應(yīng)關(guān)注乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

2 唑來膦酸

雙膦酸鹽與骨質(zhì)成分具有較高的親和力并能被優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)至骨代謝活躍的部位，通過抑制破骨細(xì)胞的成熟及功能，以及其在骨質(zhì)吸收部位的聚集，最終抑制骨質(zhì)的重吸收[15]。目前，臨床上使用的雙膦酸鹽主要為利塞膦酸鹽和唑來膦酸鹽，當(dāng)中關(guān)于唑來膦酸鹽的臨床及基礎(chǔ)研究的資料較為全面[16]。國際上有關(guān)唑來膦酸鹽在乳腺癌內(nèi)分泌治療中預(yù)防骨質(zhì)流失方面較為著名的臨床研究包括Z-FAST[17]和ZO-FAST[18]等。Z-FAST研究將接受來曲唑治療的患者隨機(jī)分成早期使用唑來膦酸組(唑來膦酸4 mg，靜脈給藥，1次/6月)和延遲使用唑來膦酸組(出現(xiàn)腰椎或總髖骨BMD T值＜-2，或者發(fā)生非外傷所致的骨折事件時(shí)開始使用唑來膦酸)，共治療5年。迄今為止，36個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示：早期用藥組的腰椎及總髖骨平均BMD高于延遲用藥組(絕對差異分別為6.7%和5.2%，兩者P＜0.000 1)；前者及后者的骨折發(fā)生率分別為5.7%和6.3%(P=0.863 8)；前者發(fā)熱及骨痛的發(fā)生率高于后者(分別為9%vs 2%，13%vs 6.7%)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ZO-FAST研究將接受來曲唑治療的患者隨機(jī)分成早期使用唑來膦酸組(唑來膦酸4 mg，靜脈給藥，1次/6月)和延遲使用唑來膦酸組(對發(fā)生骨折事件或骨折高危者使用唑來膦酸)。迄今為止，第12、24，36個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示：早期用藥組的腰椎(L2～L4)平均BMD高于延遲用藥組(絕對差異分別為5.27%、7.94%和9.29%，三者均P＜0.000 1)。近年的研究還發(fā)現(xiàn)：在體外培養(yǎng)的鼠主動(dòng)脈中加入唑來膦酸后，血管內(nèi)皮生長因子的含量降低，進(jìn)而減少新生血管的生成[19]；Verdijk等[20]報(bào)道，唑來膦酸可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以利于抗腫瘤治療；Santini等[21]報(bào)道，對發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者給予唑來膦酸后，血液中的血管內(nèi)皮生長因子含量下降。Z-FAST研究和ZO-FAST研究第36個(gè)月的隨訪結(jié)果分別顯示：早期使用唑來膦酸組和延遲使用唑來膦酸組的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為3.0%和5.3%[17]，前組發(fā)生與無病生存率相關(guān)的事件較后組相對減少41%(P=0.031 4)[18]。ABCSG-12臨床研究[22]將所有接受了藥物(戈舍瑞林)卵巢去勢治療的絕經(jīng)前激素受體陽性的乳腺癌患者隨機(jī)分成4組：三苯氧胺加或不加唑來膦酸(4 mg，靜脈給藥，1次/6月)組以及阿那曲唑加或不加唑來膦酸(4 mg，靜脈給藥，1次/6月)組，每組治療3年。47.8個(gè)月的中位隨訪結(jié)果顯示，聯(lián)用唑來膦酸與未聯(lián)用唑來膦酸相比，無病生存率分別為94.0%及90.8%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。唑來膦酸的不良反應(yīng)主要為骨關(guān)節(jié)或肌痛、流感樣癥狀、疲乏、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)個(gè)例報(bào)道為下頜骨壞死(目前原因還不明確)。然而，在Z-FAST，ZO-FAST和ABCSG-12[17-18,22]等大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)中，并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的腎臟毒性或確診的下頜骨壞死病例。因此，唑來膦酸具有一定的安全性和耐受性。綜上所述，唑來膦酸和乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物之間可能具某種協(xié)同效應(yīng)，唑來膦酸除了可以改善骨質(zhì)流失以外，還可能具有一定的抗腫瘤活性作用。

近年來，乳腺癌新增病例在我國逐年遞增，流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前部分大城市的乳腺癌發(fā)病率已居?jì)D女惡性腫瘤的首位[23]。隨著循證醫(yī)學(xué)對內(nèi)分泌治療療效的肯定以及其獨(dú)特的優(yōu)勢，內(nèi)分泌治療目前在我國乳腺癌患者中的應(yīng)用已越來越廣。在我國，長期服用第3代AI的患者同樣也存在著關(guān)節(jié)痛，骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生率升高的風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前國內(nèi)關(guān)于唑睞磷酸在改善第3代AI引起骨質(zhì)流失方面的研究很有限。馬特等[24]研究發(fā)現(xiàn)，治療6個(gè)月后，來曲唑聯(lián)合唑來膦酸組的腰椎BMD比治療前平均增加1.46%，而單用來曲唑組則降低3.55%，兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。高志棣等[25]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)后接受內(nèi)分泌治療的患者聯(lián)合唑來膦酸治療6個(gè)月后，腰椎BMD平均增加4%。此外，關(guān)于唑睞磷酸在接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者中的抗腫瘤作用，目前國內(nèi)尚無相關(guān)的臨床報(bào)道。

3 聯(lián)合用藥的應(yīng)用前景

近年來，乳腺癌內(nèi)分泌治療倍受國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。然而，臨床上由于個(gè)體差異性，我們很難用某一項(xiàng)或幾項(xiàng)臨床研究結(jié)果來解決所有問題。目前，國內(nèi)外同行基本一致認(rèn)為：第3代AI對于絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者的療效優(yōu)于TAM，且療效確切，安全可靠；長期服用第3代AI會(huì)增加骨質(zhì)疏松、高脂血癥、心血管不良事件等風(fēng)險(xiǎn)，但并不嚴(yán)重。如今，以唑來膦酸為代表的第3代雙膦酸鹽已被國內(nèi)外臨床研究初步證實(shí)能夠改善骨質(zhì)流失，抑制骨破壞，減少病理性骨折的發(fā)生。同時(shí)，其在乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的降低腫瘤復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移，以及延長患者無病生存率，無復(fù)發(fā)生存率等方面的作用也在有限的臨床研究中得到初步體現(xiàn)。然而，唑來膦酸最佳的用藥劑量、間隔時(shí)間和療程尚有待更多的臨床試驗(yàn)加以確定。在我國，目前尚缺少關(guān)于唑來膦酸在乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中改善骨代謝方面的多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲臨床研究。同時(shí)，我國目前尚無關(guān)于唑來膦酸在乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中抗腫瘤的臨床研究報(bào)道。此外，目前國內(nèi)、外尚缺少關(guān)于同時(shí)比較兩種或以上第3代AI分別聯(lián)合唑來膦酸在乳腺癌治療中差異性的臨床研究。

綜上所述，第3代AI與唑來膦酸用于絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者時(shí)可能具有協(xié)同效應(yīng)，兩種藥物的聯(lián)用或許具有極為廣闊的臨床應(yīng)用前景。針對我國絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者，開展關(guān)于對比不同的第3代AI聯(lián)合唑來膦酸療法在療效及副作用方面差異性的臨床研究，對今后指導(dǎo)該類型乳腺癌患者的治療或許具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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