符生苗

（海南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗部，海南 ?？?570311）

隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，抗菌藥物在醫(yī)療機構(gòu)、動物養(yǎng)殖場中的廣泛應(yīng)用，打破了抗菌藥物與細(xì)菌耐藥在自然環(huán)境中微妙的平衡關(guān)系，不規(guī)范的預(yù)防性用藥，細(xì)菌必須產(chǎn)生更強的耐藥來保持這種矛盾的穩(wěn)定，不合理使用甚至濫用抗菌藥物，將加速細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，促進(jìn)微生物耐藥性的流行。這些直接影響臨床治療效果，增加治療成本，縮短新藥的應(yīng)用周期，增加新藥的研究開發(fā)的難度。為此，細(xì)菌的耐藥性已成為世界廣泛注意的焦點，WHO呼吁各國通過各種培訓(xùn)、實驗室的建設(shè)、室間質(zhì)量控制等活動，努力提高耐藥性監(jiān)測的水平，要求全球范圍內(nèi)進(jìn)行耐藥監(jiān)測，以評估、預(yù)防和控制耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)和傳播，進(jìn)一步加強細(xì)菌耐藥性方面的研究，為全人類的生存與健康而努力。

1 細(xì)菌耐藥性的現(xiàn)狀

目前應(yīng)用于臨床的抗生素已超過200種，而且仍以平均每年10種以上新的抗菌藥物問世的速度在增長。一方面有越來越多抗菌藥物投入臨床應(yīng)用，另一方面則是耐藥菌株的不斷產(chǎn)生。目前細(xì)菌耐藥的機制復(fù)雜、耐藥譜廣、耐藥性強。多重耐藥金黃色葡萄球菌、腸球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、腸桿菌屬細(xì)菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等都是全球關(guān)注的耐藥菌。

隨著抗菌藥物、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、各種侵襲性操作，特別是靜脈導(dǎo)管及各種介入性治療手段的應(yīng)用，細(xì)菌性血流感染(Bloodstream infection)在醫(yī)院中的發(fā)生率及細(xì)菌的耐藥性均有上升的趨勢，主要有G+球菌對常用抗生素的耐藥率為22%～100%[1]，喹諾酮抗菌藥物進(jìn)入我國僅僅20多年，但耐藥率達(dá)60%～70%。近年監(jiān)測發(fā)現(xiàn)葡萄球菌5年前耐藥性是17%，現(xiàn)在上升到34%；凝固酶陰性葡萄球菌5年前耐藥性為25%，現(xiàn)在超過77%。專家發(fā)現(xiàn)一些細(xì)菌已產(chǎn)生了超廣譜酶，這種酶能水解抗生素，可以抵抗人類費盡心機研制出來的7～8種廣譜抗生素[2]。梁德雄[3]報道甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)達(dá)70%，甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)達(dá)80%，紅霉素耐藥肺炎鏈球菌達(dá)70%以上，喹諾酮類抗生素耐藥率己經(jīng)達(dá)80%，均居全球首位。

抗生素應(yīng)用品種較單一，存在不合理使用抗生素現(xiàn)象，李明成等[4]報道革蘭陽性球菌對氨芐青霉素耐藥率為86%，對其他抗生素的耐藥率均超過18.5%。革蘭陰性桿菌對氨芐西林耐藥率高達(dá)79%，對其他抗生素的耐藥率均超過26%。王迎迎等[5]對2005年9月從安徽35家醫(yī)院分離的1 954株臨床非重復(fù)的各種細(xì)菌進(jìn)行體外藥敏實驗，結(jié)果革蘭陽性細(xì)菌中耐甲氧西林金葡菌(MRSA)檢出率為45.3%(62/137)，耐甲氧西林表葡菌(MRSE)檢出率為87%(107/123)。上海地區(qū)2006年14所醫(yī)院臨床分離株的31 316株細(xì)菌中青霉素不敏感株(包括PISP和PRSP)的檢出率兒童分別為73.2%和13.8%，成人分別為4%和0。銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率為24.4%和15.5%[6]。我國衛(wèi)生部2010年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告：金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌對頭孢西丁耐藥率分別為54.9%和79.4%；革蘭陰性大腸埃希菌對喹諾酮類耐藥率在60%以上。海南省4家醫(yī)院參加2010年衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告：凝固酶陰性的葡萄球菌對頭孢西丁耐藥率為86.5%，腸球菌屬對氨芐西林耐藥率為87.7%。革蘭陰性鮑曼不動桿菌對環(huán)丙沙星耐藥率為91.4%，腸桿菌科對頭孢類耐藥率為52.9%[7]。另抗生素在臨床上應(yīng)用廣泛，而因其不合理使用出現(xiàn)的細(xì)菌耐藥、不良反應(yīng)、二重感染等問題也日趨嚴(yán)重。

對耐藥菌治療所需費用為敏感菌的100倍，從而使抗感染的治療費用急劇增加，如美國為對付耐藥菌所使用抗感染藥物的費用每年增加100億美元，同時為開發(fā)新抗菌藥要耗費400億美元，其中僅因耐金葡菌所致感染每年要多耗費1 122億美元，一項關(guān)于兒童腫瘤患者的研究中，由產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶(Extendcd-spectrum beta-lactamases，ESBLs)細(xì)菌所致的感染引起或直接導(dǎo)致了15%的患者死亡，在一次醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)流行中，提供治療及預(yù)后資料記錄的患者中初步死亡率達(dá)53%[8]。因此，控制細(xì)菌耐藥性已刻不容緩。

2 細(xì)菌耐藥性分類及產(chǎn)生原因

細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性又稱抗藥性，一般是指細(xì)菌對藥物反應(yīng)性降低的一種狀態(tài)，可導(dǎo)致藥物療效降低或治療失敗，原因為長期使用抗菌藥物或應(yīng)用劑量不足，病原體通過產(chǎn)生使藥物失活的酶、改變膜通透性阻止藥物進(jìn)入、改變靶結(jié)構(gòu)或原有代謝過程而產(chǎn)生的。耐藥性嚴(yán)重者可使多種抗菌藥物失效。細(xì)菌一旦形成耐藥性，抗菌藥物就不能有效地殺滅或抑制它們，給臨床抗感染治療帶來極大的挑戰(zhàn)。

2.1 細(xì)菌耐藥性分類 細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性兩類。固有耐藥性是指細(xì)菌對某種抗菌藥物的天然耐藥性，其特點為：①由細(xì)菌染色體基因決定；②代代相傳；③不會改變。如鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥；腸道陰性桿菌對青霉素天然耐藥；銅綠假單胞菌對多數(shù)抗生素均不敏感。獲得耐藥性是指細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，改變代謝途徑，使自身具有抵抗抗菌藥物而不被殺滅的能力，其特點為：①不再接觸抗生素可消失；②可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥。

2.2 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的主要原因

2.2.1 細(xì)菌自身因素 細(xì)菌可通過突變或獲得耐藥質(zhì)粒而產(chǎn)生耐藥性，一種細(xì)菌可通過多種耐藥機制對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。細(xì)菌耐藥的普遍性隨地理區(qū)域和時間而變化，但對每一種抗菌藥物的耐藥性遲早都會出現(xiàn)，這是自然界的普遍規(guī)律。

2.2.2 抗菌藥物廣泛應(yīng)用 自然界中存在的天然耐藥菌只占少數(shù)，難與占大多數(shù)的優(yōu)勢敏感菌競爭，只有敏感菌因抗菌藥物的選擇作用而被大量殺滅后，耐藥菌才能大量繁殖成為優(yōu)勢菌取代敏感菌的地位引起感染。另外，抗菌藥物在農(nóng)業(yè)、畜牧、水產(chǎn)方面的濫用實際上是殺滅了敏感菌株選擇了耐藥菌株，這些耐藥菌株可通過直接接觸或通過食物鏈傳遞給人?？梢?，抗菌藥物的使用和濫用是醫(yī)院感染發(fā)生率居高不下的重要原因。在歐洲可廣泛分離到含vanA基因的耐藥腸球菌，正常人體的耐藥率也高達(dá)10%～20%(甚至60%)。而其他禁用阿伏霉素的國家，動物和人體幾乎分離不到耐萬古霉素腸球菌(VRE)，如美國，食品動物從未使用過阿伏霉素，但人用萬古霉素用量比歐洲高出5倍[9]。

2.2.3 盲目應(yīng)用抗茵藥物 細(xì)菌的耐藥方式和耐藥率在醫(yī)院和醫(yī)院間、地區(qū)和地區(qū)間均不同，缺乏本地區(qū)細(xì)菌耐藥性的流行情況，盲目應(yīng)用廣譜抗菌藥物可導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物是耐藥性產(chǎn)生的重要原因之一。已知大量使用第三代頭孢菌素可導(dǎo)致產(chǎn)生耐萬古霉素腸球菌(VRE)及導(dǎo)致大腸埃希菌和克雷伯菌屬中產(chǎn)ESBLs菌株增多，長期大量應(yīng)用氟喹諾酮類容易導(dǎo)致產(chǎn)生MRSA菌株，較長期應(yīng)用碳青霉烯類常引起嗜麥芽窄食單胞菌增多?？股刭|(zhì)量檢驗不完善，質(zhì)檢中不考慮DNA的含量，從而導(dǎo)致耐藥基因隨抗生素的使用而擴散。個體藥店和對抗生素管理不嚴(yán)，非處方藥隨時隨地可以購買，廣大群眾對抗生素的使用半知不解，自取自用現(xiàn)象十分普遍。

2.2.4 醫(yī)學(xué)新技術(shù)的應(yīng)用和檢驗技術(shù)局限性的影響 靜脈導(dǎo)管、人工瓣膜、介入治療等新技術(shù)成果的廣泛應(yīng)用為病菌提供了進(jìn)入人體的通道，這些機會致病菌比有毒力的致病菌更易產(chǎn)生耐藥性。盡管醫(yī)療衛(wèi)生普及，但基層單位和社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)檢驗技術(shù)落后，無法對感染性疾病做病原學(xué)診斷。如一個肺炎病原體的研究顯示有1/3的病例不能查明引起感染的病原體，其中有50%～90%輕度肺炎病例的病原體不明，中度肺炎為20%～70%，重癥肺炎為28%～43%。一項薈萃分析顯示，輕、中度社區(qū)獲得性肺炎中分別有39.0%～58.6%和25.7%～52.0%未能檢出病原體。然而，這些醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)師對大多數(shù)感染性病例的治療主要方法是經(jīng)驗性用藥抗菌治療，而且在今后的一段時間內(nèi)不能被目標(biāo)性治療完全取代。當(dāng)然，對于重癥感染、院內(nèi)感染、難治性感染和免疫抑制患者感染，則應(yīng)積極開展病原學(xué)檢查，包括有創(chuàng)技術(shù)和非常規(guī)檢驗技術(shù)如免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)等。

3 細(xì)菌耐藥的控制策略

3.1 合理使用抗生素 加強醫(yī)院臨床微生物實驗室建設(shè)，提高對感染病患者病原微生物的診斷水平，通過藥敏試驗為臨床選用正確的抗菌藥物提供依據(jù)。首先要建立標(biāo)準(zhǔn)的藥敏試驗方法以及對耐藥菌和感染耐藥菌的患者進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐藥菌感染，制止耐藥基因擴散；其次是分期分批循環(huán)使用抗菌藥物，延長抗菌藥物使用周期；第三要加強管理，制定科學(xué)合理的臨床用藥制度，防止濫用抗菌藥物，能不用抗生素的盡量不用，能少用的盡量少用。同時應(yīng)減少抗生素在食用動物中的濫用和誤用。

3.2 加強藥政管理，嚴(yán)格控制抗菌藥物的生產(chǎn)和銷售 制定抗菌藥物使用管理條例，加強抗菌藥物使用管理。加強抗菌藥物的質(zhì)量監(jiān)督，打擊生產(chǎn)、銷售偽劣抗菌藥物行為，抗菌藥物生產(chǎn)企業(yè)必須通過GMP認(rèn)證。加強獸藥管理，嚴(yán)厲打擊假藥和劣質(zhì)產(chǎn)品。獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP標(biāo)準(zhǔn)，獸藥經(jīng)營企業(yè)應(yīng)取得GSP認(rèn)證。

3.3 開發(fā)治療感染的新療法 開發(fā)傳統(tǒng)抗生素以外的藥物，這些藥物的有效新靶位可能是基因或細(xì)胞分裂、蛋白合成、代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運和毒力作用過程的基因產(chǎn)物。開發(fā)人類天然抵抗感染的抗微生物肽，如抗菌肽、防衛(wèi)素、鯊胺等；從基因水平上對細(xì)菌耐藥性進(jìn)行研究，開展細(xì)菌耐藥性抑制消除劑的研究；尋找不使用抗生素來治療細(xì)菌感染的新策略；采用中藥手段消除R質(zhì)粒，控制細(xì)菌耐藥性。中藥具有副作用小、不易產(chǎn)生耐藥性的特點，從中藥中選擇用于體內(nèi)的R質(zhì)粒消除劑，對于控制細(xì)菌耐藥性的傳播與中藥的開發(fā)利用都具有十分重要的意義。破壞耐藥基因，使耐藥菌恢復(fù)對抗生素的敏感性；研制和開發(fā)新的抗菌藥物和更多的特異性強的細(xì)菌疫苗。

3.4 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 掌握藥物的不良反應(yīng)、個體差異和療效的關(guān)系。除病情危重且高度懷疑為細(xì)菌感染者外，發(fā)熱原因不明者不宜立即使用抗生素。因抗生素用后常使致病微生物不易檢出，且使臨床表現(xiàn)不典型，影響臨床確診，延誤治療。咽峽炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒引起，對麻疹、腮腺炎、流感等病毒性感染的疾病盡量不用抗生素。皮膚、黏膜局部盡量避免應(yīng)用抗生素。

3.5 建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)及加強實驗室內(nèi)質(zhì)控 迄今為止，多數(shù)國家尚未建立完整的監(jiān)測系統(tǒng)來收集細(xì)菌耐藥性資料，現(xiàn)有的監(jiān)測數(shù)據(jù)也并未充分利用，并且可靠性也有待提高。盡可能地建立廣泛的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，加強細(xì)菌的耐藥性監(jiān)測，對指導(dǎo)臨床合理選藥，提高療效，控制多重耐藥菌(MDR)流行具有重要意義。歐盟、美國、日本、澳大利亞等國家紛紛建立了食品動物耐藥菌及抗菌藥物使用量的監(jiān)測網(wǎng)，開展了大規(guī)模的監(jiān)測，并在已制定的框架性文件指導(dǎo)下就食品動物源耐藥菌對人類健康和公共衛(wèi)生的影響進(jìn)行評估。從2006年1月起，歐盟禁止所有預(yù)防性抗菌、促生長劑用于食品動物。1996年美國FDA獸藥中心、農(nóng)業(yè)部和疾病預(yù)防控制中心合作建立了國家抗菌藥物監(jiān)測系統(tǒng)，以便盡快發(fā)現(xiàn)人和動物的耐藥菌，并及時向醫(yī)生和獸醫(yī)提供相關(guān)資料[9-10]。亞太地區(qū)各國現(xiàn)有的15監(jiān)測網(wǎng)主要是監(jiān)測臨床常規(guī)標(biāo)本和臨床分離菌株。我國的耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)目前約有二百家醫(yī)院加入，但大多數(shù)基層醫(yī)院還未建立自已的耐藥監(jiān)測系統(tǒng)和開展藥敏室內(nèi)質(zhì)控活動。因藥敏試驗的實驗室室內(nèi)質(zhì)控是監(jiān)測細(xì)菌耐藥性的質(zhì)量保證。

抗藥性是一個復(fù)雜的問題，既有病原生物學(xué)方面的原因，也有人類社會、行為與財富損失管理方面的原因。我國每年有8萬人直接或間接死于濫用抗生素，因此而造成的機體損傷以及病菌耐藥性是無法估量的?，F(xiàn)在開發(fā)一種新的抗生素或殺蟲劑，一般需要10年左右的時間，投資巨大，至少要花費10億美元，而一代耐藥菌的產(chǎn)生只要2年時間，抗生素的研制速度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的速度[11]?？咕幬锏陌l(fā)展史，也是細(xì)菌對其耐藥性的發(fā)展史，對抗生素已經(jīng)形成耐藥的細(xì)菌，即使停藥較長時間也不容易恢復(fù)到敏感狀態(tài)[12]。因此，人類要戰(zhàn)勝細(xì)菌首先要戰(zhàn)勝自己，濫用抗菌藥物若不能得到有效遏止，將使人類回到無抗菌藥物的時代。

4 做好細(xì)菌耐藥監(jiān)測，為臨床正確選擇抗生素提供指導(dǎo)

抗菌藥物選擇已成為臨床上最困難的用藥決策，用藥錯誤導(dǎo)致藥費增加、治療失敗的現(xiàn)象屢屢發(fā)生。在對每例患者制訂抗感染治療方案前，臨床醫(yī)師必須認(rèn)真思考是否要進(jìn)行抗感染治療，用哪類抗感染藥物及用藥劑量等，因此，經(jīng)驗性用藥不應(yīng)僅憑醫(yī)師個人意志隨意制訂方案。成功的經(jīng)驗性用藥通常是在同類感染的病原譜流行病學(xué)調(diào)查、耐藥性監(jiān)測、隨機對照臨床試驗以及既往的目標(biāo)性治療基礎(chǔ)上建立起來的用藥方案。20世紀(jì)90年代，國際上逐步制訂、推行的各種感染性疾病診斷和治療“指南”，如“成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南”，是規(guī)范抗菌藥物經(jīng)驗性用藥的重要舉措，對提高抗感染治療的成功率、避免用藥混亂、減少或延緩細(xì)菌耐藥性、減少抗菌藥物的毒副反應(yīng)、節(jié)約醫(yī)療衛(wèi)生資源具有重要意義。

近十年來，我國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測工作已有長足發(fā)展，除了各醫(yī)院的日常細(xì)菌檢測和耐藥性監(jiān)測工作外，已建立了不少跨地區(qū)的耐藥監(jiān)測協(xié)作網(wǎng)以及省級或全國性的耐藥監(jiān)測網(wǎng)。監(jiān)測的內(nèi)容除普通細(xì)菌、醫(yī)院感染細(xì)菌或ICU菌株外，近年來也有專門對社區(qū)感染尤其是呼吸道苛養(yǎng)菌的耐藥監(jiān)測。藥敏試驗的實驗室方法也有很大進(jìn)步，除了紙片擴散法以外，還有不少采用準(zhǔn)確性更高的Etest法，甚至收集菌株集中采用瓊脂稀釋法測定MIC。這些監(jiān)測為積累和充實我國的細(xì)菌耐藥資料，分析耐藥現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢，制定抗菌藥物應(yīng)用指南和相關(guān)政策，提供了寶貴的實驗數(shù)據(jù)。

由于存在耐藥性監(jiān)測的偏倚，因此，如何客觀評價當(dāng)前我國細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀，正確、合理地指導(dǎo)臨床選用抗菌藥物就顯得格外重要—既要選擇敏感、有效的抗菌藥物，又要盡可能少用不必要的高級廣譜抗生素，以延緩細(xì)菌對高級抗生素的耐藥性。例如，在醫(yī)院內(nèi)肺炎(HAP)，不少研究顯示，其常見病原譜為銅綠假單胞菌、不動桿菌、MRSA等多重耐藥菌，對于這類肺炎似乎必須使用諸如碳青霉烯類和糖肽類等高級抗菌藥物才能進(jìn)行經(jīng)驗性治療。近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)，HAP起病時間與肺炎的常見病原體和耐藥性存在較大的相關(guān)性。將入院后5 d內(nèi)發(fā)生的肺炎稱為早發(fā)性肺炎(Early-onset pneumonia，EOP)，而在此后發(fā)生的肺炎稱為晚發(fā)性肺炎(Late-onset pneumonia，LOP)，也有將后者中第6～14天發(fā)生的肺炎稱為中發(fā)性肺炎(Middle onset pneumonia，MOP)。EOP以耐藥率較低的肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌為主，而LOP才是以耐藥率較高的MRSA、產(chǎn)ESBLS的肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌多見。由復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院牽頭，北京醫(yī)院、廣州中山三院和上海瑞金醫(yī)院參加的“HAP發(fā)生時間對病原體構(gòu)成影響的回顧性隊列研究”結(jié)果也證實了這一觀點：早發(fā)性HAP病原體以克雷伯桿菌最常見(18.3%)，肺炎鏈球菌(2.4%)和流感嗜血桿菌(4.3%)也占有一定比例，而LOP則以銅綠假單胞菌(24.2%)和金黃色葡萄球菌(20.0%)為主，未發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌。分層分析顯示，在無HAP高危因素、病情屬輕中度的EOP，所分離的肺炎病原菌對頭孢曲松(羅氏芬)的總體敏感率高達(dá)80.0%；輕中度各主要病原菌對頭孢曲松的敏感率也很高，但在晚發(fā)性或重癥肺炎，其病原菌的耐藥率則顯著升高。這一結(jié)果反映頭孢曲松在早發(fā)性、輕中度HAP經(jīng)驗性治療中的地位。本研究在EOP中，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌等苛養(yǎng)菌的比例較低，與國外的研究結(jié)果不同，很可能與國內(nèi)住院患者抗生素應(yīng)用過濫，包括普遍預(yù)防性使用抗生素、細(xì)菌標(biāo)本采集前多數(shù)已經(jīng)使用過抗生素以及微生物實驗室分離苛養(yǎng)菌的經(jīng)驗不足有關(guān)。

必須指出，以上隊列研究細(xì)菌的耐藥率仍可能被高估。這是因為該回顧性隊列研究入選資料存在明顯的選擇性偏倚：入選標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定必須有呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陽性的病例，而臨床醫(yī)師對早發(fā)性、輕中度肺炎主動進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗的比例往往較低；同時由于不少患者留取標(biāo)本前多已用過抗生素，與敏感菌相比，耐藥菌引起的HAP被檢出肺炎病原菌的機會顯然要高得多。換言之，研究中許多未進(jìn)行痰培養(yǎng)的早發(fā)、輕中度肺炎或敏感菌引起的HAP被排除。若要全面、準(zhǔn)確地闡述上述因素對HAP病原體構(gòu)成的影響，科學(xué)、合理地指導(dǎo)臨床經(jīng)驗性用藥，應(yīng)開展多中心、前瞻性隊列研究。

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