李毅俊，孫偉芬

(福建省泉州市中醫(yī)院腫瘤科，福建 泉州 362000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)包括結(jié)腸癌和直腸癌，它的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟的過程，是由很多因素相互作用的結(jié)果，是人類主要的惡性腫瘤之一。在我國其發(fā)病率已排到第3位，致死率排第5位，在惡性腫瘤中死亡率已上升到第2位，且隨著生活水平的不斷提高而不斷增加［1］。如果患者能早期診斷，癌細(xì)胞僅僅侵犯到粘膜層，這種早期結(jié)直腸癌的5年生存率高達(dá)90%，如果有相鄰組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其5年生存率可降到67%，如果腫瘤有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，這種晚期結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者的5年生存率僅為8%［2］。

1 mCRC標(biāo)準(zhǔn)化治療方案

以前，mCRC有效治療藥物僅限于5－氟尿嘧啶(5－FU)，后來研究表明5－FU聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣(LV)也取得了較好的治療效果，中位生存期為10－12個(gè)月。還有2種化療藥(伊立替康、奧沙利鉑)在治療mCRC中也取得了理想的結(jié)果。伊立替康可單獨(dú)應(yīng)用于5－FU耐藥的mCRC，而且伊立替康聯(lián)合5－FU較單獨(dú)應(yīng)用5－FU效果要好，其中藥物應(yīng)答率(RR)分別為34.8%和21.9%(P＜0.005)，中位生存期(OS)分別為17.4 個(gè)月和14.1 個(gè)月(P=0.03)［3］。

奧沙利鉑無論是單用或與5FU/LV(5－FU聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣)聯(lián)用都顯示了很好的療效，且奧沙利鉑、氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸鈣方案(FOLFOX4)優(yōu)于5FU/LV，其中 RR 值分別為 50.7% 和 22.3%(P＜0.001)，但是兩者中位生存期(OS)分別為16.2個(gè)月和14.7個(gè)月(P=0.12)，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上兩者之間沒有差別，這可能是因?yàn)榇蟛糠值幕颊甙褗W沙利鉑作為2線化療藥物。Cunningham等人一項(xiàng)研究mCRC治療方案的隨機(jī)對照試驗(yàn)也表明，F(xiàn)OLFOX4與5FU/LV相比能顯著提高 RR 值(54.1%和 29.8%，P＜0.0001)，然而 OS值分別為 27.3%和 24.8%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［4］。Koopman M等人對820名mCRC患者隨機(jī)分為2組，A組首先給予卡培他濱，把伊立替康作為2線用藥，B組給予卡培他濱聯(lián)合伊立替康化療，或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑，B組較A組RR值顯著提高(41%和20%，P=0.0001)，但是 OS 值(17.4 個(gè)月和16.3 個(gè)月，P=0.328)沒有顯著差異［5］。Goldberg RM等人的研究表明，F(xiàn)OLFOX4在治療mCRC的效果明顯好于伊立替康聯(lián)合5FU/LV，同時(shí)也優(yōu)于伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑，他們的中位生存時(shí)間分別是19.5個(gè)月、15.0個(gè)月和17.4個(gè)月［6］。然而Colucci G等人比較伊立替康聯(lián)用5FU/LV與奧沙利鉑聯(lián)用5FU/LV治療mCRC，結(jié)果顯示兩方案在RR值和OS值都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即兩者療效是相同的［7］。

2 mCRC的靶向治療藥物

2.1 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑:EGFR是一種跨膜蛋白受體，在與配體結(jié)合后，能將細(xì)胞外的信號傳遞細(xì)胞內(nèi)，從而激活細(xì)胞內(nèi)的某種蛋白激酶引起自身磷酸化，這種磷酸化可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的復(fù)制、封閉凋亡系統(tǒng)、加快腫瘤細(xì)胞侵潤和轉(zhuǎn)移。

西妥昔單抗和帕尼單抗是直接作用在EGFR的單克隆抗體，它單用或聯(lián)合伊立替康應(yīng)用都取得了很好的療效。對免疫組化證實(shí)EGFR表達(dá)陽性的mCRC患者，西妥昔單抗、氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康聯(lián)合用藥的效果顯著優(yōu)于不加用西妥昔單抗治療的患者。其中 RR 值分別為 46.9%和 38.7%(P=0.0038)，無進(jìn)展生存期(PFS)分別為8.9個(gè)月和8.0個(gè)月(P=0.0479)［8］。然而，Van Cutsem E等人對540名患者研究后表明，西妥昔單抗、氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康聯(lián)合用藥的效果不僅僅取決于腫瘤細(xì)胞EGFR是否表達(dá)，還與K－RAS基因有關(guān)，聯(lián)合用藥對K－RAS突變效果好，而對野生型K－RAS的患者是無明顯好處的。Bokemeyer C等人對338名mCRC患者進(jìn)行隨機(jī)分組研究后也表明，對EGFR表達(dá)陽性的患者給予西妥昔單抗、氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康聯(lián)合用藥的效果顯著優(yōu)于其他方案［9］。

綜上所述，使用EGFR抑制劑治療mCRC患者效果明顯優(yōu)于沒有聯(lián)合EGFR抑制劑的患者，但應(yīng)限用于野生型K－RAS的患者。

2.2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑:研究表明，VEGF控制腫瘤血管生長中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，VEGF抑制劑能增強(qiáng)放療效果、增加藥物的敏感性等，是治療MCRC的新的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

貝伐珠單抗是人工合成的VEGF抑制劑，2004年就被美國及歐州確定為治療MCRC一線用藥。Kabbinavar F等人一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合5FU/LV較單用5FU/LV效果好，其中RR值分別為40%和17%，PFS值分別為9個(gè)月和5.2個(gè)月，OS值分別為 21.5 個(gè)月和 13.8 個(gè)月［10］。Kabbinavar FF等人一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)也得出貝伐珠單抗聯(lián)合5FU/LV效果優(yōu)于單用5FU/LV，能明顯延長mCRC患者生存期及改善生活質(zhì)量。Sobrero A等人對209名mCRC患者給予貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI(氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康聯(lián)合用藥)方案治療，和單用FOLFIRI方案比較沒有發(fā)現(xiàn)顯著的毒性反應(yīng)，在完成實(shí)驗(yàn)的患者中，有8名患者腫瘤細(xì)胞的到控制，評價(jià)為完全緩解，有111名患者評價(jià)為部分緩解，療效好于不加用貝伐珠單抗治療的患者［11］。

近年來，K－RAS基因在靶向藥物聯(lián)合化療藥治療中的作用越來越引起人們的關(guān)注。Grothey A等人研究后表明，貝伐單抗僅對K－RAS基因突變的mCRC患者能明顯延長PFS和OS，改善患者生活質(zhì)量，對野生型K－RAS基因的患者效果不明顯。

2.3 聯(lián)合EGFR和VEGF抑制劑:EGFR和VEGF抑制劑兩者單獨(dú)應(yīng)用時(shí)都得到了理想的結(jié)果，如果將兩者聯(lián)合應(yīng)用將會是什么結(jié)果呢?最近，Tol J等人就將EGFR和VEGF抑制劑聯(lián)合用于治療mCRC，卻得到了意外的結(jié)果。他們將755名患者隨機(jī)分為2組，A組聯(lián)合應(yīng)用西妥昔單抗、卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐單抗，B組聯(lián)用卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐單抗，聯(lián)用兩者生物制劑的A組較B組療效差，其中PFS值分別為9.4個(gè)月和10.7個(gè)月，且A組的不良反應(yīng)多，且生活質(zhì)量明顯差于B組。Hecht JR等人一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，帕尼單抗聯(lián)合貝伐單抗、伊立替康、奧沙利鉑效果差于貝伐單抗、伊立替康、奧沙利鉑治療mCRC，其中PFS值分別為10個(gè)月和11.4個(gè)月［12］?？傊?，前面的試驗(yàn)證明兩種靶向藥物聯(lián)合治療MCRC效果差于單用其中一種藥，具體機(jī)制還不是很清楚，需要以后更多的研究去驗(yàn)證。

3 討論

在過去幾十年里，mCRC患者的治療方案已經(jīng)發(fā)生了很大的改變，從單一的化療到聯(lián)合化療再到聯(lián)合靶向藥物治療，患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量都等得到明顯延長和改善。但是患者的花費(fèi)和毒性反應(yīng)也隨著增加，這就給我們廣大醫(yī)務(wù)工作者提出了一個(gè)難題，既要發(fā)展個(gè)性化治療，又要盡量減少患者的花費(fèi)，減輕患者生理和心理負(fù)擔(dān)。雖然目前還沒有一個(gè)統(tǒng)一的治療mRCR方案，但是目前相關(guān)治療藥物在飛速發(fā)展，這就都有待于要我們以后去研究、去探索最優(yōu)的方案。

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