李遠(yuǎn)志

目前,三陰性乳腺癌(trip le negative breast cancer,TNBC)已經(jīng)成為國際上乳腺癌研究的新熱點。三陰性乳腺癌即表現(xiàn)為雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth Factor receptor-2,Her-2)均陰性表達(dá)的乳腺癌,被認(rèn)為是一種獨立的臨床病理類型,具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的特點。本文對三陰性乳腺癌的臨床研究和治療進(jìn)展作一綜述。

1 三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征

三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征為導(dǎo)管癌,組織學(xué)分級多為Ⅲ級。腫瘤的侵襲能力強(qiáng),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險性高,內(nèi)臟轉(zhuǎn)移幾率較骨轉(zhuǎn)移高,腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也較高。3年之內(nèi)為轉(zhuǎn)移高峰。Yamamoto等[1]將三陰性乳腺癌分兩型：基底細(xì)胞樣型和非基底細(xì)胞樣型。以IHC分析、CK 5/6和EGFR測定來區(qū)分基底細(xì)胞樣型(表達(dá)CK 5/6 EGFR)和非基底細(xì)胞樣型(不表達(dá)CK5/6 EGFR)。在39例可手術(shù)的三陰乳腺癌中。38.5%是基底細(xì)胞樣型,61.5%是非基底細(xì)胞樣型?；准?xì)胞樣型形態(tài)學(xué)特征包括高增殖比例、有中央壞死和推壓式生長邊界。三陰乳腺癌是基底細(xì)胞樣乳腺癌的一個亞型,二者之間不完全同義,不能完全互換。Choi等[2]分析了 348例乳腺癌, 19.3%是三陰乳腺癌,12.9%是HR-/HER-2(+)型,其他ER (+),5年生存率分別是88.7%、83.2%、94%(P＜0.05),5年DFS為79.7%、75.1%、87.4%,(P＜0.05),多因素分析結(jié)果證明三陰乳腺癌的患者預(yù)后差。Haffty等[3]報道482例乳腺癌患者中 117例為三陰乳腺癌,患者 5年生存率、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)處的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率,三陰乳腺癌患者較非三陰乳腺癌患者低(72%和85%,P＜0.05;94%和99%,P=0.05; 68%和83%,P＜0.05)。

2 三陰性乳腺癌的臨床特征

根據(jù)資料統(tǒng)計,受體三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的10.4% ～16.3%,但在非洲裔美國人中發(fā)病率高達(dá)20.8%[4-5],其發(fā)病年齡較非三陰性乳腺癌小(53.0%, 57.7%,P＜0.0001)[4],更多發(fā)生于以下婦女：初潮及足月懷孕年齡早、哺乳期短、高體重指數(shù)及腰臀比,特別是在絕經(jīng)前患者中。此外還顯示那些在哺乳期使用抑制泌乳的人群中有較高的基底樣乳腺癌發(fā)病風(fēng)險[6]。Rakha等[7]對 1726例浸潤性乳腺癌(其中TNBC占16.3%)研究發(fā)現(xiàn),TNBC中腫塊直徑≤1.5cm者為59例(21.0%),＞1.5 cm者為222例(79.0%),而非TNBC中腫塊直徑≤1.5 cm者為540例(37. 4%),＞1.5 cm者為902例(62.6%),顯然TNBC的腫塊較大,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。Brown等[8]對61309例浸潤性乳腺癌(其中TNBC 8022例)研究發(fā)現(xiàn),TNBC患者較非TNBC患者發(fā)病年齡早,多見于非洲裔美國人、西班牙人和社會經(jīng)濟(jì)狀況差者,與非TNBC和ER、PR均陰性(二陰乳腺癌)的乳腺癌相比,TNBC和二陰乳腺癌患者有較高的腫瘤分級和臨床分期。

3 三陰性乳腺癌的病理特點

2006年,Fulford等[9]對 453例Ⅲ級乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中用特異性CK14篩選出陽性表達(dá)的88例基底細(xì)胞樣型乳腺癌(basal-like breast cancer,BLBC)進(jìn)行詳細(xì)的細(xì)胞形態(tài)組織結(jié)構(gòu)觀察,并采用多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：腫瘤中央出現(xiàn)瘢痕帶、腫瘤壞死、出現(xiàn)梭形細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞化生、高有絲分裂數(shù)和高核質(zhì)的比率與BLBC密切相關(guān)(P＜0.05);同年,Livasy等[10]的研究顯示：56例乳腺癌患者樣本,BLBC患者 23例,其中 21例為Ⅲ級導(dǎo)管癌,地圖樣壞死擠壓性邊界、間質(zhì)性淋巴細(xì)胞反應(yīng)和高有絲分裂數(shù)與BLBC密切相關(guān)(P＜0.05); BLBC有著特征性的組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn),在光鏡下常規(guī)病理診斷中這些特征能夠提示這一亞型。Rakha等[7]研究發(fā)現(xiàn)TNBC中最常見的病理類型是非特殊類型導(dǎo)管癌、化生癌和唾液腺樣癌,組織學(xué)分級大多為Ⅲ級。目前關(guān)于TNBC的組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征的報道尚較少,由于TNBC與BLBC存在交錯重疊,在常規(guī)病理診斷中借鑒BLBC的形態(tài)學(xué)特征可能會對TNBC的病理診斷有一定幫助

4 三陰性乳腺癌的治療

TNBC患者既不能接受ER、PR陽性的內(nèi)分泌治療,也不能接受針對Her-2陽性靶向治療,放化療成為術(shù)后治療的主要手段,但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

4.1 新輔助化療 臨床研究顯示,受體三陰性乳腺癌對新輔助化療敏感性高。在比較三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌新輔助化療療效研究表明：三陰性乳腺癌的病理完全緩解率(pCR)明顯高于非三陰性乳腺癌,三陰乳腺有效率高達(dá)83%～86%,pCR 17%～40%[11-12]。

4.2 輔助化療 化療是TNBC主要的全身治療手段之一。目前報道的對晚期三陰性乳腺癌的化療方案選擇有：含鉑類如TC方案(紫杉醇聯(lián)合卡鉑);非鉑類方案如單藥紫杉醇或聯(lián)合卡培他濱或蒽環(huán)類藥物及最近報道的FLN方案(氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸+長春瑞濱)。Sirohi等[13]對以鉑類為基礎(chǔ)化療的328例乳腺癌(TNBC 62例)研究發(fā)現(xiàn),病理完全緩解率TNBC為88%,非TNBC為51%;5年總生存率TNBC為64%,非TNBC為85%;5年無病生存率TNBC為57%,非TNBC為72%;對于晚期患者TNBC的總反應(yīng)率為41%,非TNBC為31%,通過化療延長的無進(jìn)展生存期TNBC患者為6個月,非TNBC患者為4個月;總生存期TNBC患者延長11個月,非TNBC患者延長7個月。Zaniboni等[14]報道用FLN方案治療 137例晚期乳腺癌,其中三陰性乳腺癌 27例,與同期非三陰性乳腺癌一線、二線化療效果比較,緩解率分別為46%、53%和 36%,治療失敗時間為 6.5個月、8個月和 5個月,總生存期(OS)為l2個月、14個月和l1個月。FLN方案是目前對于既往接受過蒽環(huán)類和或紫杉類的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌較為有效的方案。盡管TNBC對化療有較高的反應(yīng)率和病理完全緩解率,但預(yù)后仍較非TNBC差。目前有關(guān)TNBC化療的臨床試驗大多以同種化療方案在TNBC和非TN進(jìn)行比較,而缺少不同化療藥物或方案在TNBC中的比較。在化療劑量的選擇上,目前多項研究表明高劑量化療(high-dose chemotherapy,HDC)使得三陰性乳腺癌患者獲得生存優(yōu)勢, 2006年ASCO會議上Nitz[15]回顧性分析了一組HDC隨機(jī)臨床研究(WSGAM 01)資料,HDC組E90C 600(雙周)2個周期序貫2個周期CTX 3 g/m2、塞替哌 400 mg/m2和表柔比星 90 mg/m2,對照組EC2個周期序貫3個療程CMF,結(jié)果顯示大劑量化療能提高高危乳腺癌患者的無事件生存期(EFS)和總生存期(OS)。

4.3 靶向治療 盡管TNBC乳腺癌ER/PR和Her-2均不表達(dá),但是它們表達(dá)EGFR或干細(xì)胞因子受體(c-Kit)等。TNBC的可能靶點有：(1)細(xì)胞表面受體,如EGFR、C-Kit。(2)MAP蛋白激酶通路。(3)蛋白激酶B(AKT)通路。(4)DNA損傷修復(fù)阻斷劑,如ADP-核糖聚合酶1(PARP1)阻斷劑。(5) SRC。目前針對EGFR及其傳導(dǎo)系統(tǒng)的靶向治療的主要藥物研究如下：

4.3.1 抗EGFR單克隆抗體如西妥昔單抗(cetuximab) 當(dāng)EGFR為未啟動構(gòu)型時,能結(jié)合其胞外結(jié)構(gòu)域,通過封閉配體結(jié)合域來競爭受體結(jié)合,從而阻滯配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶活化。由于抗EGFR單克隆抗體能特異地識別EGFR,因此它對該受體具有高度選擇性。西妥昔單抗單藥或聯(lián)合卡鉑治療三陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗有 NCT 00232505、NCT 00463788、NCT 004922375,目的是觀察此群體能否從中受益。EGFR的酪氨酸激酶抑制劑有(gefitinib,Iressa)和(erlotinib,tareeva1)。關(guān)于Erlotinib在TNBC的臨床實驗有NCT 00491816,目的是評價TNBC對新輔助化療聯(lián)合Erlotinib的病理完全緩解率。臨床研究上,Thome[16]對一組健擇加erlotinib(Tarceva)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床(N0234)進(jìn)行再分析,共57例可評價中有20例為TNBC(35. 1%),TNBC患者PR 25%,非TNBC患者PR僅14%,但總生存率非TNBC高于TNBC(738 d對227 d,P＜0.001)。

4.3.2 貝伐單抗(Bevaeizumab,Avastin) 是針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的人源化單克隆抗體,已經(jīng)進(jìn)入乳腺癌治療NCCN指南中。目前貝伐單抗單藥或聯(lián)合卡鉑、紫杉醇、阿霉素治療晚期三陰型的 I臨床試驗fNCT 00528567、NCTO 0479674、NCT 01M 79674、NCT 00608972)正在進(jìn)行中。

4.3.3 EGFR/Her-2抑制劑-拉帕替尼(1apatinib) 是一種新型的酪氨酸激酶抑制劑,與其他酪氨酸激酶抑制劑不同,它可以同時抑制EGFR和Her-2的酪氨酸磷酸化、Erk l/2磷酸化、AKT磷酸化和周期素 D,從而抑制腫瘤生長。目前有關(guān)拉帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗主要是針對Her-2陽性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌,尚未見針對Her-2陰性的試驗報道。

4.3.4 其他靶向治療藥物 如Src和abl激酶抑制劑如達(dá)沙替尼(dasatinib)、C-kit選擇性酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼(imatinib)、MEK抑制劑如CI-1040、RAS法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑如BMS-214662、RAF抑制劑如BMY 43-9006、MAPK抑制劑如PD 184352等。

值得注意的是,目前上述靶向治療藥物研究大多是針對晚期乳腺癌的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗,且相關(guān)臨床數(shù)據(jù)較少。因此療效尚不能完全肯定,為了給臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù),有待進(jìn)一步研究。

總之,三陰性乳腺癌為乳腺癌的一個亞型,具有獨特的生物學(xué)及臨床特征,其發(fā)病風(fēng)險及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式與其他亞型乳腺癌不同,預(yù)后差,目前沒有針對性的治療指南,靶向藥物如抗EGFR、VEGF和PARP抑制劑正在進(jìn)行臨床研究。相信隨著研究的深入,我們能夠更多的了解TNBC的特性,有望給患者提供多種治療選擇,從而提高治愈率、改善預(yù)后。

[1] Yamamoto Y,Ibusuki M,Kawasoe T.Basal cell-like signature is an independent prognostic factor in triple-negative breast cancer[J].J Clin Onco1,2008,26(supp1)：22184.

[2] ChoiMY,Lee KE,Chang HJ.Prognostic significance of triple-negative phenotype in breast cancer[J].J Clin Oncol,2008,26 (supp1)：l1587.

[3] Haffty BG,Yang Q,Reiss M,et al.Locoregional and distantmetastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer[J].JClin Oncol,2006,24(3)：5652-5655.

[4] DentR,Trudeau M,Pritchard KI,et al.Triple-negative breast cancer：clinical features and pattmnsof recurrence[J].Clin Cancer Res, 2007,13(5pt1)：4429-4434.

[5] Morris GJ,Naidu S,Topham AK,etal.Differences in breast carcinoma characteristics in newly diagnosed African-American and Caucasian patients：a single-institution compilation compared with the National Caneer Institute's Surveillance,Epidemiology,and end results database[J].Cancer,2007,110(4)：876-884.

[6] Millikan RC,Newman B,Tse C-K,et al.Epidem iology of basallike breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2008,109(1)：123-139.

[7] Rakha EA,E1-Sayed ME,Green AR,etal.Prognosticmarkers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109(1)：25.

[8] Brown M,Tsodikov A,Bauer KR,et al.The role of human epidermal growth factor receptor 2 in the survival of women with estrogen and progesterone receptor-negative,invasive breast cancer：the California Cancer Registry,1999-2004[J].Cancer,2008,112(4)：737.

[9] Fulford LG,Easton DF,Reis-Filho JS,et al.Specificmorphological features predictive for the basal phenotype in grade 3 invasive ductal carcinoma of breast[J].Histopathology,2006,49(1)：22.

[10]Livasy CA,Karaca G,Nanda R,et a1.Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma[J].Mod Pathol, 2006,19(2)：264.

[11]TorrisiR,BalduzziA,Ghisini R,etal.Tailored preoperative treatment of locally advanced triple negative(hormone receptor negative and HER 2 negative)breast cancerwith epirubicin,cisplatin,and infusional fluorouracil followed by weekly paclitaxel[J].Cancer Chemother Pharmacol,2008,62(4)：667-672.

[12]Keam B,Im SA,Kim HJ,etal.Prognostic impact of clinicopathologic parameters in stageⅡ/Ⅲbreastcancer treated with neoadjuvant docetaxel and doxorubiein chemotherapy：paradoxical featuresof the triple negative breast cancer[J].BMCCancer,2007,7：203.

[13]Sirohi B,ArnedosM,Popat S,etal.Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer[J].Ann Oncol,2008,19(11)：1847.

[14]Zaniboni A,Meriggi F,Rizzi A.Navelbine(N),leucovorin(L), and fluorouracil(5-FU)(FLN)for triple-negative metastatic breast cancer(TNBC)[J].JClin Oncol,2008,26(15Supp1)：1127.

[15]Nitz UA,Gluz O,Herr A,et al.Retrospective analysis of WSGAM01 tandem hign dose chemotherapy trial in high risk primary breast cancer：A hypothesis generating stuay[J].J Clin Oncol, 2006(ASCO Annual Meeting),24(18S,Part 1)：A 665

[16]Thome S,Hobday T,Hillman D,et al.Translational correlates,including outcome for patients with ER/PR-/HER2-(triple-negative) disease from N 0234,a phaseⅡtrialofgemcitabine and erlotinib for pts with previously treated metastatic breast cancer(MBC)[J].J Clin Oncol,2007(ASCO Annual Meeting),25(18S,PartI)：A 1071.