李娟

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)在心血管疾病治療中起著重要作用，具有良好的降血壓作用?，F將對近年來研究較多的該類藥物做一綜述，供高血壓病治療中參考。

1 概念

1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）

體內存在循環(huán)和局部兩種RAAS。腎小球分泌的腎素可激活血管緊張素原而生成血管緊張素Ⅰ（AT-Ⅰ），血管緊張素轉換酶（ACE）可使AT-Ⅰ轉換為血管緊張素Ⅱ（AT-Ⅱ）。循環(huán)RAAS的AT-Ⅱ可通過以下機制參與升高血壓的調節(jié)：①直接收縮小動脈；②刺激腎上腺皮質球狀帶分泌醛固酮而擴大血容量；③刺激腎上腺髓質和交感神經末梢釋放兒茶酚胺。局部組織RAAS（心、腦、腎上腺皮質，尤其是大動脈）、尤其是血管壁的AT-Ⅱ，可激動平滑肌的AT-Ⅱ受體，收縮血管以及促進交感神經末梢釋放兒茶酚胺，從而使血壓升高。此外，體內其他激素如糖皮質激素、生長激素、雌激素等升高血壓的途徑亦主要經由RAAS[1]。

AT-Ⅱ具有很高的生物活性，且作用廣泛。AT-Ⅱ可作為一種細胞生長因子，促進心室重構（左心室肥厚）和血管重構（管壁增厚），參與高血壓、缺血性心臟病及慢性心功能不全等心血管病的病理生理過程。心室重構主要表現為心肌細胞增值、肥大及間質纖維化。心肌膠原含量可反映心肌纖維化程度，心肌纖維在形態(tài)上表現為間質中膠原異常堆積;AT-Ⅱ通過APD延長→Ca2+內流增加→鈣調神經磷酸酶（CaN）活化信號通路誘導心肌細胞肥大[2]，心肌纖維在形態(tài)上表現為間質中膠原異常堆積;血管外膜改變在血管重構機制中起重要作用，血管重構過程中不僅有細胞的增值、肥大，還存在細胞外基質尤其是膠原的種類和數量的變化也很重要，AT-Ⅱ是調節(jié)膠原代謝的重要因子。已有文獻報到，血管外膜也存在AT-Ⅱ受體，AT-Ⅱ能夠促進血管外膜細胞成纖維細胞增生并表達分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白[3-4]，參與血管重構的發(fā)病過程。

1.2 血管緊張素轉換酶（ACE）

ACE是一種非特異性的酶，除可使AT-1轉換成AT-Ⅱ外，還可催化緩激肽等擴血管物質的降解。因此，ACE可使循環(huán)和組織中的AT-Ⅱ濃度增高，緩激肽濃度降低。

2 ACEI的種類

ACEI是通過競爭性抑制ACE而發(fā)揮作用的一類藥物。

根據作用持續(xù)時間長短，可分為短效類和長效類。

2.1 短效類

不僅作用時間短，而且分子結構中含有巰基。卡托普利，作用時間最短，需每日2～3次。佐芬普利，每日2次。

2.2 長效類

分子結構中不含巰基,具有高效，低毒的特點,每日1次。長效ACEI有：依那普利10mg，西拉普利2.5mg，奎那普利15mg，雷米普利2.5mg，苯那普利7.5mg，培哚普利4mg，螺普利6mg，福辛普利15mg，均相當于卡托普利50mg。

3 ACEI的作用機制

3.1 抑制ACE

ACEI能與組織和循環(huán)中的ACE相結合并抑制其活性，使AT-Ⅱ生成減少，阻力血管和容量血管舒張而降壓。

3.2 抑制激肽酶Ⅱ，減少緩激肽的降解。

ACE與激肽酶Ⅱ是同一物質，ACEI抑制激肽酶Ⅱ，使緩激肽的降解減少，局部血管緩激肽濃度增高，緩激肽激動血管內皮的β2受體，產生NO,并促使前列腺素PGI2的合成增加。NO與PGI2均有擴張血管與抑制血小板聚集的作用。上述作用與AT-Ⅱ生成減少產生的擴張血管效應，協同發(fā)揮降壓作用[5-6]。

3.3 神經內分泌調節(jié)作用

AT-Ⅱ生成減少，可使腎上腺釋放的醛固酮、腎上腺髓質和交感神經末梢釋放兒茶酚胺都減少，血管舒張、鈉水儲留減輕而降低血壓，并減輕心臟負荷。

4 藥理作用

4.1 降低血壓

ACEI具有較強的降壓作用。對正常人也有降壓作用。

長期降壓的特點：①不影響心率和心排出量。與其他直接血管擴張的降壓藥不同的是降壓時無反射性心動過速;②減少醛固酮釋放，減輕鈉水潴留，能防止由利尿劑產生的繼發(fā)性高醛固酮血癥；③擴張腎血管，增加腎血流量，促進水、鈉排泄；④增加機體對胰島素的敏感性，對血脂無影響。

4.2 靶器官的保護作用

長期降壓，AT-Ⅱ生成減少，可使心肌間質和血管壁膠原合成減少，抑制AT-Ⅱ誘導的心室肥厚和血管壁增厚，還可以預防壓力負荷過重導致的心肌細胞凋亡。長期應用ACEI能減輕或逆轉高血壓、慢性心功能不全、心肌梗死等引起的心室重構和血管重構，保護靶器官功能。

5 臨床用途

5.1 高血壓

ACEI可用于各型高血壓病患者。特別適用于：①腎性高血壓，因腎素水平高,ACEI特別有效；②伴糖尿病的高血壓;③伴有慢性心力衰竭的高血壓,長期治療可逆轉心室和血管重構。

最近發(fā)現，AT-Ⅱ是發(fā)生運動高血壓的一個重要神經內分泌因子[7]。ACEI應用于運動高血壓患者可能會有較大的益處，其治療效果還有待進一步研究。

5.2 慢性心功能不全

慢性心功能不全又稱充血性心衰(CHF)，是各種心臟病的臨床終末階段，目前已經明確CHF的病理生理基礎是心肌重構[8]。AT-Ⅱ是導致心肌重構的重要物質，因此，臨床上常將減少AT-Ⅱ合成和生物學效應作為CHF治療的主要目標之一，故慢性收縮性心衰的常規(guī)治療標準已經由傳統的“強心、利尿、擴血管”轉變?yōu)橐浴吧窠泝确置谵卓箘橹鞯娜箢悾蠢騽?、ACEI、和β受體阻斷劑）或再加上地高辛的四大類”藥物的聯合應用。其中，ACEI是治療心衰的基石[9-10]。能降低心衰患者的死亡率。

6 不良反應

①刺激性干咳ACEI最常見的不良反應為咳嗽,部分患者減量后可消失，如不能緩解，可換用血管緊張素受體拮抗劑（ARB）治療，療效無明顯差異，對ACEI引起咳嗽的副作用，通常認為與血管緊張素轉換酶抑制劑增強緩激肽的作用有關。②低血壓，與開始劑量過大有關。③高鉀血癥。ACEI抑制醛固酮的分泌可起血鉀升高。較常見于慢性腎功能受損、補充鉀鹽或合用保鉀利尿藥的患者。④急性腎功能衰竭。多發(fā)生于心力衰竭患者過度利尿、血容量低下、低鈉血癥及雙側腎動脈狹窄者。⑤畸胎。⑥血管神經性水腫偶見，但有致命危險。癥狀輕重不一，嚴重者可發(fā)生喉頭水腫引起呼吸困難及死亡。

7 禁忌證

血管性水腫、ACEI過敏、雙側腎動脈狹窄以及妊娠為絕對禁忌證。

7ACEI降壓時的聯合用藥

7.1 與噻嗪類利尿劑聯用

利尿劑能激活RAAS，增強ACEI的降壓效果，同時利尿劑還可減少血容量，減輕心臟負擔；ACEI可減輕利尿劑引起的高腎素血癥、高尿酸血癥及對血鉀、血糖的不良影響，而排鉀利尿劑則可拮抗ACEI引起的高鉀血癥。這一聯合用藥可起到保護腎臟的作用。

7.2 與鈣拮抗劑聯用

鈣拮抗劑降壓時的缺點是引起外周血管擴張激活RAAS系統，削弱其降壓作用。與ACEI聯用可阻斷這個缺點，同時減輕鈣拮抗劑引起的水腫。兩者聯用不僅降壓作用增強，同時腎保護作用也更強。還可減少糖尿病的發(fā)生。故是一種較好的降壓聯用方案。

7.3 ACEI和β受體阻斷劑

雖然這兩類藥物降壓機制不同，但兩者聯用非但沒有協同作用，β受體阻斷劑還可抑制ACEI的作用，影響ACEI的降壓效果。故不推薦聯合降壓。

[1]王吉耀，廖二元，胡品津.原發(fā)性高血壓[A]//內科學[M].人民衛(wèi)生出版社，2004：230-244.

[2]趙永輝，崔長琮，李宇，等.真核表達質粒pcDNA3-HERG轉染抑制血管緊張素Ⅱ誘導乳兔心肌細胞肥大[J].中華心血管病雜志,2009,37（10）:931-935.

[3]劉海潮，馬亞新，何軍，等.腎上腺髓質對血管緊張素Ⅱ促血管外膜成纖維細胞膠原生成作用的影響[J].中華心血管病雜志,2007,35（9）:848-853.

[4]張東，包宗明.血管緊張素轉換酶2及其基因與心血管系統[J].中華內科雜志,2009,48（10）:878-879.

[5]向繼洲，王嘉良.腎素-血管緊張素系統藥物[A]//藥理學[M].北京：科學出版社，2004：224-237.

[6]楊銳.高血壓心肌纖維化的研究進展心血管病學進展[J]，2005,26（5）:478-480.

[7]賈鐳，惠汝太.運動高血壓的研究進展[J].中華心血管病雜志,2009,37（6）:573-576.

[8]王江，宋熔，田穎，等.慢性心力衰竭患者血管緊張素轉換酶及血管緊張素酶2表達的變化[J].中華心血管病雜志,2008,36（9）:798-800.

[9]戴閏柱.21世紀慢性心力衰竭指南演變的啟示[J].中華心血管病雜志,2009,37（10）:867-869.

[10]中華醫(yī)學會心血管病分會,中華心血管病雜志編輯委員會.血管緊張素轉換酶抑制劑在心血管病中應用中國專家共識[J].中華心血管病雜志,2007,35（2）：97-106.