陳麗霞

口腔白斑的研究進(jìn)展

陳麗霞

口腔白斑是口腔粘膜斑紋類疾病中的常見疾病。由于它存在潛在的惡變可能, 因而成為目前國(guó)內(nèi)外口腔醫(yī)學(xué)界最為關(guān)注的一類疾病。本文從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)兩個(gè)方面深入探討口腔白斑的病因、預(yù)防、臨床表現(xiàn)與診斷，以及應(yīng)用藥物治療及非藥物治療口腔白斑的最新進(jìn)展，認(rèn)為只有中西醫(yī)結(jié)合，才能使口腔白斑的治療獲得新的突破。

口腔白斑；發(fā)病機(jī)制；診斷；治療

1996年瑞典Uppsala國(guó)際口腔白色病損會(huì)議上對(duì)口腔白斑（oral leukoplakia，OLK）作出最新定義：“發(fā)生于口腔黏膜上以白色為主的損害，不具有其他任何可定義的損害的特征，一部分口腔白斑可轉(zhuǎn)化為癌”。此定義與WTO1972年公布的癌前病變概念相符[1]，因此口腔白斑被公認(rèn)為系癌前病變[2]，據(jù)WHO發(fā)表的資料，白斑病人約3%～5%發(fā)生癌變。

1 口腔白斑的病因及其癌變的因素

在口腔粘膜刺激的發(fā)病因素中，局部刺激因素起著重要的作用。流行病學(xué)調(diào)查顯示,白斑的發(fā)生率與吸煙史的長(zhǎng)短及吸煙量呈正比關(guān)系；飲酒、食過燙或酸辣食物、嚼檳榔等局部理化刺激也與白斑的發(fā)生有關(guān)；全身因素則包括微量元素、微循環(huán)改變、易感的遺傳素質(zhì)等[3]。而生物學(xué)意義上的衰老所導(dǎo)致的機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，使得機(jī)體的免疫監(jiān)視及修復(fù)等功能隨增齡而下降的趨勢(shì)，則為老年人癌前病變的發(fā)生提供了條件。劉英[4]等對(duì)85例老年口腔粘膜斑紋類病例進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)口腔白斑是老年人的好發(fā)口腔粘膜疾病之一。流行病學(xué)的調(diào)查顯示口腔白斑患者中，白色念珠菌檢出率為34%左右，臨床表明，伴有白色念珠菌感染的白斑——“白念白斑”容易發(fā)生惡性病變[3]。葛化冰等[5]報(bào)道211例口腔白斑患者中有14例發(fā)生癌變，癌變率為6.64%。迄今為止，對(duì)口腔白斑癌變的發(fā)病原因尚不明確，但普遍認(rèn)為白斑癌變與理化因素長(zhǎng)期作用、致癌劑損傷、遺傳物質(zhì)以及免疫功能不全有關(guān)[6]。近來研究表明,白斑的發(fā)生與人類乳頭狀瘤病毒（HPV）的感染有密切關(guān)系。在口腔粘膜白斑中發(fā)現(xiàn)有可誘發(fā)癌變的HPV16感染[7]。

2 口腔白斑的診斷

2.1 臨床表現(xiàn) 中年以上男性多見?？谇话装吆冒l(fā)于頰部黏膜咬合線區(qū)域，舌部次之，唇、前庭溝、腭、牙齦也有發(fā)生?；颊咭话銦o自覺癥狀，上皮角化程度嚴(yán)重時(shí)可有粗糙、木澀、味覺減退等癥狀。局部發(fā)硬、伴有潰爛時(shí)可出現(xiàn)自發(fā)痛及刺激痛[3]?？谇话装叩呐R床表現(xiàn)分為均質(zhì)型，包括斑塊狀、皺紋紙狀等及非均質(zhì)型包括顆粒狀、疣狀、潰瘍狀等[2]。而均質(zhì)型有可能發(fā)展成非均質(zhì)型者[8]。

2.2 病理學(xué)檢查 白斑的主要病理改變是上皮增生，伴有過度正角化或過度不全角化；上皮釘突伸長(zhǎng)變粗，固有層和粘膜下層中有炎細(xì)胞浸潤(rùn)。上皮單純性增生為良性病變；上皮異常增生是指上皮整體的紊亂，上皮細(xì)胞異形性增加，喪失了正常細(xì)胞成熟及分化過程?？谇话装叩纳掀ぎ惓Ｔ錾潭炔粌H對(duì)診斷分級(jí)有意義，而且對(duì)臨床治療方案的選擇也有指導(dǎo)意義[9]。林良緣等[10]最新研究，將50例口腔白斑患者根據(jù)手術(shù)切除后有無存在癌變分成癌變組和未癌變組，癌變組l9例，未癌變組3l例，免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)兩組白斑標(biāo)本表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的表達(dá)水平，得出結(jié)論：EGFR表達(dá)水平與口腔白斑癌變存在相關(guān)性，EGFR可以作為判斷口腔白斑癌變潛力的指標(biāo)之一。

2.3 脫落細(xì)胞檢查 刮取病變區(qū)表面細(xì)胞，經(jīng)巴氏染色，可見早期癌變的脫落細(xì)胞。

2.4 甲苯胺藍(lán)染色法 將甲苯胺藍(lán)涂于擦干的病損表面，0.5分鐘后再用1%醋酸洗去。深藍(lán)色的著色部位為可疑的惡變部位，此處可作為組織活檢的部位。

3 口腔白斑的治療

由于口腔白斑的預(yù)后主要與上皮異常增生有關(guān)，所以治療時(shí)除針對(duì)臨床急性發(fā)作期黏膜充血、水腫、糜爛、假膜等繼發(fā)損害進(jìn)行常規(guī)局部治療外，核心問題為抑制和逆轉(zhuǎn)上皮異常增生[10]。下面分別從局部藥物治療及全身藥物治療方面給予詳細(xì)介紹。

3.1 局部藥物治療

維A酸具有促進(jìn)上皮細(xì)胞增生、分化、角質(zhì)溶解等代謝作用，但全身應(yīng)用不良反應(yīng)較多，故多主張局部用低濃度的維A酸治療口腔白斑。有報(bào)告表明用0.1%～0.3%維A酸治療84例口腔白斑，有良好的近期及一定遠(yuǎn)期療效[5]。博萊霉素是一種堿性多肽類抗腫瘤抗生素，可選擇性地抑制鱗癌。Epstein JB等[11]用1%博萊霉素治療19例上皮異常增生的口腔白斑，臨床報(bào)告94%患者病情改善，75%患者隨診活檢見異常增生消退，隨診3、4年，36%患者無白斑病損。所以，當(dāng)白斑病損的位置或手術(shù)切除困難時(shí)，博萊霉素局部治療是可以考慮的方法[13]。蜂膠局部治療口腔白斑療效較好，可抑菌消炎、止痛、活血化瘀、軟化角化組織、促進(jìn)局部組織再生。有報(bào)道用50%蜂膠藥膜治療45例口腔白斑[6]，結(jié)果痊愈28例，顯著療效14例，好轉(zhuǎn)3例，全部有療效。氟尿嘧啶以抗代謝物而起作用，過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，干擾DNA的合成，同樣對(duì)RNA合成有一定干擾作用。有報(bào)告用5%氟尿嘧啶軟膏治療口腔白斑[5]，用藥半年后復(fù)查31例，病變消退8例，減輕16例，占77.4%。以上24例患者停藥1～2年后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)上述未消退的16例中,12例完全消退，4例病變進(jìn)一步減輕，說明氟尿嘧啶治療口腔白斑遠(yuǎn)期效果好。

3.2 全身藥物治療

3.2.1 芬維A胺 是合成的視黃醛衍生物，有顯著的抗增殖活性。臨床試驗(yàn)觀察,Lippman SM等[14]，對(duì)此前用維A酸類治療無效或復(fù)發(fā)的35例口腔白斑患者，每天用芬維A胺200mg治療3個(gè)月后，12例(34.3%)臨床得到明顯改善。說明該藥相對(duì)用維A類耐藥的患者有較好的臨床療效。此外，Chiesa F等[15]研究，對(duì)170例口腔白斑手術(shù)切除后的患者，持續(xù)1年給予芬維A胺每日200mg，未見復(fù)發(fā)和發(fā)生新的白斑病損，至25個(gè)月未見有癌的發(fā)生，表明用芬維A胺對(duì)于口腔白斑切除術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)、預(yù)防出現(xiàn)新的病損和癌變有良好效果。

2.2.2 β-胡蘿卜素 是一種抗氧化物，通過防止自由基對(duì)機(jī)體氧化損傷，維持細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、復(fù)制等的穩(wěn)定性，有效防止細(xì)胞突變的發(fā)生。Garewal HS等[16]給口腔白斑患者每日β-胡蘿卜素60mg，跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)白斑患者的血清番茄紅素水平顯著增加。

3.2.3 包曼-畢爾克抑制藥 為大豆中衍生的蛋白酶抑制藥，相關(guān)研究表明：在一系列體外和動(dòng)物模型中有化學(xué)預(yù)防活性[17]。在一項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，32例口腔白斑患者應(yīng)用包曼-畢爾克抑制藥濃縮藥口服治療1個(gè)月發(fā)現(xiàn)，31%取得臨床反應(yīng)，2例病損消失，8例臨床改善，治療后口腔粘膜細(xì)胞蛋白酶活性較高明顯降低(P＜0.02)[18]。

3.2.4 環(huán)氧化酶-2抑制藥(COX-2抑制藥) 研究表明，COX-2在口腔鱗癌中表達(dá)較正常粘膜組織和炎癥組織明顯增高，且隨著鱗癌分化程度的降低而增強(qiáng)，說明COX-2與口腔鱗癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。Feng L等[19]研究用COX-2抑制劑塞來考昔對(duì)早期口腔癌化學(xué)預(yù)防的效果，結(jié)果顯示該藥能延遲早期異常增生病損的進(jìn)展，有效地延遲腫瘤生長(zhǎng)，證明塞來考昔可望成為口腔腫瘤化學(xué)預(yù)防的新藥[20]。

3.3 中醫(yī)治療

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為口腔白斑是一種全身性疾病的局部表現(xiàn)，外來的風(fēng)邪毒邪，包括過寒過熱的溫度刺激，煙、酒、霉菌及局部慢性刺激因素，均可引起氣郁氣滯。氣失通暢，則血不行，氣血失和，蘊(yùn)積不散，而致白斑；再者，脾主運(yùn)化水濕，脾開竅于口，若脾失運(yùn)化，濕停毒蘊(yùn)，發(fā)于口腔黏膜，黏膜受濕邪侵蝕，則發(fā)白斑。故中醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)口腔白斑的治療以采取理氣活血、清熱解毒、健脾化濕、扶正祛邪為主要治則。刁文獻(xiàn)等[21]根據(jù)中醫(yī)基本理論和此類藥物的現(xiàn)代研究成果，精心篩選白術(shù)、黨參、茯苓、柴胡、車前子、連翹、木香、陳皮、防風(fēng)、丹參、紅花、牛膝12味中草藥組成去斑湯的基本方劑，治療口腔白斑患者100例。經(jīng)5年多的臨床研究觀察，與傳統(tǒng)治療方法對(duì)照，此方劑能起到活血化瘀，調(diào)整脾胃，疏肝理氣、消腫散結(jié)，輸送營(yíng)養(yǎng)、改善微循環(huán)，增強(qiáng)免疫功能的作用，治愈口腔白斑療效顯著。此外，文獻(xiàn)[8]中龐勁凡介紹純中藥制劑增生平具有清熱解毒、化瘀散結(jié)之功效和明顯的抗癌防癌作用。有報(bào)道[22]用增生平治療59例口腔白斑患者，口服增生平治療8～12個(gè)月，67.8%的患者白斑病損縮小。但尚君蘭等[23]提示該藥有不良反應(yīng)，所以應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、劑量和療程。絞股藍(lán)有多種藥理活性,在體外細(xì)胞培養(yǎng)中有抑制腫瘤細(xì)胞繁殖的作用。周曾同等[24]對(duì)45例OLK應(yīng)用復(fù)方燈盞花膠囊（含燈盞花、絞股藍(lán)等）治療后進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)54.2%的患者從輕度或輕中度上皮異常增生轉(zhuǎn)變?yōu)闊o上皮異常增生，25%的患者從中輕度上皮異常增生變?yōu)檩p度上皮異常增生，其實(shí)質(zhì)為“逆轉(zhuǎn)”癌變進(jìn)程。

3.4 其它治療

周曾同[9]認(rèn)為對(duì)于有重度上皮異常增生和原位癌傾向的口腔白斑采用非藥物治療措施十分必要。可采用手術(shù)、激光和微波等外科治療，去除損害病灶。

4 展望

綜上所述，我們對(duì)于口腔白斑的病因、預(yù)防、臨床表現(xiàn)與診斷、治療用藥等方面都有了深入的認(rèn)識(shí)，治療也趨于多樣化。在此，本文作者特別強(qiáng)調(diào)，辨證論治是中醫(yī)臨床的特色和優(yōu)勢(shì)，多學(xué)科交叉治療尤其是中西醫(yī)結(jié)合治療口腔白斑，是現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)。雖然目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)的治療方案仍缺乏系統(tǒng)性和規(guī)范性，但有理由相信，兼收并蓄，取長(zhǎng)補(bǔ)短，中西醫(yī)結(jié)合，口腔白斑的防治工作必將取得進(jìn)一步的進(jìn)展。

[1] WHO Collaborating Centre for Oral Precancerous Lesions. Definition of lenkoplakia and related lesions：an aid to studies on oral precancer[J].Oral Surg, 1978,46:518－539.

[2] 劉偉，周曾同.口腔白斑的中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(1): 53-55.

[3] 李秉琦.口腔黏膜病學(xué)[M].2版,北京：人民衛(wèi)生出版社,2003,88-92.

[4] 劉英，周紅梅，李秉琦，等，老年口腔粘膜斑紋類疾病85例分析[J]. 臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志,2002,18(5) ：387-388.

[5] 葛化冰,孫正,沈勝利.211例口腔白斑的臨床分析[J].北京口腔醫(yī)學(xué),1999, 7(3):117-118.

[6] 許國(guó)祺,李秉琦,李輝奉.口腔癌前病變—白斑與扁平苔蘚[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技社,1992:67-68,81-91,104.

[7] Scully C, Maitland NJ, Cox MF, et al. Human papillomavirus DNA and oral mucosa[J], Lancet, 1987, 1:53-56.

[8] 龐勁凡.口腔白斑的藥物治療[J].武警醫(yī)學(xué)，2008,19(4):349-351.

[9] 周曾同.口腔白斑、紅斑和黑斑的診斷與治療[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志,2006,41(8):502-505.

[10] 林良緣，高洋，柯學(xué)平等.表皮生長(zhǎng)因子受體與口腔白斑癌變關(guān)系的初步研究[J].口腔醫(yī)學(xué)，2010,30（4）:199-201.

[11] Epstein JB, Gorsky M, Wong FL et al. Topical bleomycin treatment of oral leukoplakia : a randomized double - blind clinical trial[J]. Cancer, 1998,83(4):629.

[13] Epstein JB, Wong FL, Millner A, et al. Topical bleomycin treatment of oral leukoplakia: a randomized double-blind clinical trial[J].Head Neck, 1994,16(6):539.

[14] Lippman SM,Lee JJ,Martin JW et al. Fenretinide activity in retinoid-resistant oral leukoplakia[J]. Clin Cancer Res, 2006,12(10) :3109.

[15] Chiesa F, Tradati N, Grigolato R et al. Rendomized trial of fenretinide (4-HPR) to prevent recurrences, new localization and carcinoma in patients operated on for oral leukopakia:long-tern results[J]. Int.J Cancer, 2005,115(4)：625.

[16] Garewal HS, Katz RV, Meyskens F et al. Bata-carotene produces sustained remissions in patients with oral leukoplakia: results of a multicenter prospective trial[J]. Arch Otolargnal Head Neck Surg. 1999,125(12):1305.

[17] Meyskers EL. Development of Bowman-Birk inhibito for chemoprevention of head and neck cancer [J].Ann NY Acad Sci, 2001, 952:116.

[18] Armstrong WB, Kenedy AR, wun XS et al. Clinical modulation of oral leukoplakia and protease activity by Bowman-Brik inhibitor concentrate in a phase a chemoprevention trial[J]. Clin ⅡCancer Res, 2000,6(12):4684.

[19] Feng L, Wang Z. Chemopreventive effect of celecoxib in oral precancers and cancer[J]. Laryngocope, 2006,116 (10):1842.

[20] Altorki, Subbaramoiah K, Dannenberg AJ. COX-2 inhibition in upper aerodigestive tract tumor[J]. Semin Oncol, 2004,31(2suppl7):3.

[21] 刁文獻(xiàn),刁娜.去斑湯治療口腔白斑的臨床觀察[J].中原醫(yī)刊,2005,32(1):10-11.

[22] 孫正,李寧,劉曉勇.增生平對(duì)口腔癌預(yù)防作用的實(shí)驗(yàn)和臨床研究[J].上?？谇会t(yī)學(xué),2004,13 (增刊):17.

[23] 尚君蘭，韓冰，石愛梅. 增生平治療口腔白斑的療效觀察[J].中國(guó)中醫(yī)信息雜志，2004,11(6):527-528.

[24] 周曾同,張水龍,唐國(guó)瑤，等.復(fù)方燈盞花對(duì)白斑、扁平苔蘚上皮異常增生的影響[J].上?？谇会t(yī)學(xué),2001,10(3):196-198.

Oral leukoplakia is a common disease of stripe-like illness in oral mucosa. It may evolve canceration, so it is one of the most concerned diseases by dental medical experts nowadays. The cause of disease, prevention, clinical manifestation and diagnosis of oral leukoplakia is investigated both from the aspects of modern medicine and Chinese traditional medicine, here. The recent progress is also introduced, it include drug therapy and non-drug therapy. It is expected that on combination of TCM with western medicine to treatment the oral leukoplakia, there may induce a new breakthrough.

Oral leukoplakia;Pathogenesis;Diagnosis;Therapy

10.3969/j.issn.1009-4393.2011.19.010

541001 桂林市第二人民醫(yī)院口腔科（陳麗霞）